РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2017
Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины (C48)
Онкология
Общая информация
Краткое описание
Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «10» ноября 2017 года
Протокол № 32
Внеорганные забрюшинные опухоли
- группа злокачественных и доброкачественных новообразований мезодермального, нейрогенного и эмбриогенного происхождения, локализующихся в забрюшинном пространстве.
ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
Код(ы) МКБ-10:
Сокращения, используемые в протоколе:
| в/в | внутривенно |
| в/м | внутримышечно |
| п/к | подкожно |
| per os | перорально |
| АлаТ | аланинаминотрансфераза |
| АПТВ | активированное парциальное тромбопластиновое время |
| АсаТ | аспартатаминотрансфераза |
| АЧТВ | активированное частичное тромбопластиновое время |
| ВИЧ | вирус иммунодефицита человека |
| ГИСО | гастроинтестинальные стромальные опухоли |
| Гр | грей |
| ЗНО | злокачественное новообразование |
| ИГХ | иммуногистохимическое исслед ование |
| ИФА | иммуноферментный анализ |
| КТ | компьютерная томография |
| МНН | международное непатентованное название |
| МРТ | магнитно-резонансная томография |
| НЭО | нейроэндокринные опухоли |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| ПМСП | первичная медико-санитарная помощь |
| ПТИ | протромбиновый индекс |
| ПЦР | полимеразная цепная реакция |
| ПЭТ | позитронно-эмиссионная томография |
| РОД | разовая очаговая доза |
| РОД | разовая очаговая доза |
| РЭА | раковоэмбриональный антиген |
| СЗП | свежезамороженная плазма |
| СОД | суммарная очаговая доза |
| ССС | сердечно-сосудистая система |
| УЗДГ | ультразвуковое допплерография |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ФЭГДС | фиброэзофагогастродуоденоскопия |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭхоКГ | эхокардиография |
| TNM Tumor Nodulus Metastasis | международная классификация стадий злокачественных новообразований |
Дата разработки протокола: 2017 год.
Пользователи протокола: врачи-онкологи, химиотерапевты, хирурги, врачи общей практики, врачи скорой неотложной медицинской помощи.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов |
| GPP | Наилучшая клиническая практика |
Классификация
Клиническая классификация внеорганных забрюшинных опухолей :
| Т1 | опухоли размерами менее 5 см |
| Т2 | более 5 см |
| N0 | отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов |
| N1 | наличие метастатического поражения лимфатических узлов |
| G1 | высокодифференцированные |
| G2 | умеренно дифференцированные |
| G3 | низкодифференцированные |
| G4 | недифференцированные |
| Стадия la | G1-2T1N0M0 |
| Стадия lb | G1-2T2N0M0 |
| Стадия II | G3-4T1N0M0 |
| Стадия III | G3-4T2N0M0 |
| Стадия IV | любая G, любая T1-2N0-1М0-1 |
Неблагоприятными факторами прогноза являются размеры опухоли более 5 см, низкая степень дифференцировки, микроскопически нерадикальное оперативное вмешательство.
М - отдаленные метастазы
рTNM патоморфологическая классификация
Категории pT, pN и рМ отвечают категориям Т, N и М.
Гистологическая классификация внеорганных забрюшинных опухолей.
Наибольшее распространение получила классификация Ассегmann (1954), который называет разделение опухолей данной локализации условным и в основу его кладет гистогенетический принцип:
I . Опухоли мезодермального происхождения
|
Опухоли из жировой ткани: |
. доброкачественные липомы; . злокачественные липосаркомы. |
| Опухоли из гладких мышц |
. доброкачественные лейомиома; . злокачественные лейомиосаркома |
| Опухоли из соединительной ткани |
. доброкачественныефиброма; . злокачественные фибросаркома |
| Опухоли из поперечных полосатых мышц |
. доброкачественные рабдомиома; . злокачественные рабдомиосаркома. |
| Опухоли из кровеносных сосудов |
. гемангиома и ангиосаркома; . гемангиоперицитома - доброкачественная и злокачественная |
| Опухоли из лимфатических сосудов |
. доброкачественная лимфангиома; . злокачественная лимфангиосаркома |
| Опухоли из первичной мезенхимы |
. доброкачественная миксома; . злокачественные миксосаркома |
| Опухоли недифференцированные, неясного происхождения | . ксантогранулемы |
II . Опухоли нейрогенного происхождения:
III . Опухоли из эмбриональных остатков почки
IV . Злокачественные опухоли метастатического характера.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез
· наличие пальпируемого опухолевого образования в животе;
· боли в животе - от тупых, ноющих незначительных болей до сильных, приступообразных;
· желудочный дискомфорт - потеря аппетита, отрыжка, иногда рвота, чувство тяжести в верхней половине живота;
· кишечные расстройства - запоры, поносы, чередование запоров с поносами, урчание и вздутие живота;
· нарушение общего состояния больного - общее недомогание, повышенная утомляемость, слабость, похудание, лихорадка, бледность кожных покровов;
· наличие пальпируемой опухоли.
NB
!
типичным признаком забрюшинных опухолей является отсутствие специфических симптомов. Клиническая картина заболевания обусловлена не видом новообразования, а его локализацией, близостью тех или иных органов и анатомических образований (кровеносных сосудов, нервов, лимфатических протоков) и их прорастанием.
Физикальное обследование:
Данные объективного исследования:
· осмотр: бледность кожных покровов, ассиметрия живота;
· пальпация живота: пальпаторное обнаружение опухоли, зависит от стадии заболевания, анатомической формы роста, напряжения брюшной стенки;
· перкуссия живота: притупление над опухолью.
Лабораторные исследования:
· общий анализ крови - характерны гипохромная анемия, повышение СОЭ, лейкоцитоз;
· анализ кала на скрытую кровь - положительная реакция при прорастании опухолью толстой кишки;
· коагулограмма - наблюдаются признаки гиперкоагуляции;
· анализ крови на онкомаркеры: АФП, РЭА - повышаются (не всегда).
Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства - с целью уточнения распространенности опухолевого процесса, прорастания опухоли в соседние органы и структуры, выявления отдаленных метастазов в печени и забрюшинных лимфоузлах;
· КТ/МРТ - с целью уточнения распространенности опухолевого процесса, прорастания опухоли в соседние органы и структуры, выявления отдаленных метастазов в печени и забрюшинных лимфоузлах;
· рентгеногафия грудной клетки в двух проекциях, при необходимости рентгеновская томография, компьютерная томография - для выявления метастазов в легких (по показаниям);
· ПЭТ - один из наиболее чувствительных и информативных методов выявления «маленьких» опухолей, рецидивов, микрометастазов.
Показания для консультации узких специалистов
· консультация других узких специалистов - по показаниям.
Диагностический алгоритм:
Дифференциальный диагноз
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Кисты почек и яичников |
Киста почки — патологическое состояние, при котором происходит аномальное разрастание полого образования. Размеры полосного образования могут быть мелкие от 1 см, до больших — 10 см в диаметре, быть единичными или множественными. Киста яичника - это заполненное жидкостью выпячивание, образующееся на поверхности одного или обоих яичников женщин в большинстве случаев из фолликула. Анатомически киста выглядит как тонкостенная полость в виде мешочка. Размеры этого образования колеблются от нескольких до 15-20 сантиметров в диаметре. В 90 % случаев киста является функциональной, или фолликулярной. |
УЗИ ОБП и ЗП, МРТ ОБП и ЗП, КТ ОБП и ЗП, лапароскопия. | Наличие внутритканевой кисты |
| Аневризма аорты и ее ветвей | Аневризма аорты - патологическое локальное расширение участка магистральной артерии, обусловленное слабостью ее стенок. В зависимости от локализации аневризма аорты может проявляться болью в грудной клетке или животе, наличием пульсирующего опухолевидного образования, симптомами компрессии соседних органов: одышкой, кашлем, дисфонией, дисфагией, отечностью и цианозом лица и шеи. | Рентгенография грудной клетки и брюшной полости, аортография) и ультразвуковые методы (УЗДГ, УЗДС грудной/брюшной аорты). | Выявленные аневризматические сосуда |
| Гематомы | Забрюшинные гематомы - образуются чаще всего при переломах костей таза (46,9%), забрюшинно расположенных органов (31,6%), повреждениях позвоночника (21,5%). Как правило, забрюшинные кровоизлияния встречаются при наиболее тяжелых видах травмы у больных с сочетанными повреждениями. | УЗИ ОБП и ЗП, МРТ ОБП и ЗП, КТ ОБП и ЗП. | Наличие предшествующей травмы и обьемного образования забрюшинного образования |
Лечение за рубежом
Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США
Лечение за рубежом
Получить консультацию по медтуризму
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Амикацин (Amikacin) |
| Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid) |
| Аминофиллин (Aminophylline) |
| Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid) |
| Винкристин (Vincristine) |
| Гемцитабин (Gemcitabine) |
| Гепарин (Heparin) |
| Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch) |
| Дакарбазин (Dacarbazine) |
| Дактиномицин (Dactinomycin) |
| Дарбэпоэтин альфа (Darbepoetin alfa) |
| Дексаметазон (Dexamethasone) |
| Декстран (Dextran) |
| Декстроза (Dextrose) |
| Диклофенак натрия (Diclofenac sodium) |
| Дифенгидрамин (Diphenhydramine) |
| Доксорубицин (Doxorubicin) |
| Дротаверин (Drotaverinum) |
| Железа (III) гидроксид декстран (Ferric (III) hydroxide destrane) |
| Железа (III) гидроксид полимальтозат (Ferric (III) hydroxide polymaltosate) |
| Иматиниб (Imatinib) |
| Имипенем (Imipenem) |
| Инсулин человеческий (Insulin human) |
| Ифосфамид (Ifosfamide) |
| Кетопрофен (Ketoprofen) |
| Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition) |
| Месна (Mesna) |
| Метоклопрамид (Metoclopramide) |
| Метронидазол (Metronidazole) |
| Надропарин кальция (Nadroparin calcium) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulfate) |
| Ондансетрон (Ondansetron) |
| Офлоксацин (Ofloxacin) |
| Пазопаниб (Pazopanib) |
| Парацетамол (Paracetamol) |
| Платифиллин (Platifillin) |
| Преднизолон (Prednisolone) |
| Спиронолактон (Spironolactone) |
| Теофиллин (Theophylline) |
| Тофизопам (Tofisopam) |
| Трабектедин (Trabectedin) |
| Трамадол (Tramadol) |
| Филграстим (Filgrastim) |
| Флуконазол (Fluconazole) |
| Фуросемид (Furosemide) |
| Хлоропирамин (Chloropyramine) |
| Цефазолин (Cefazolin) |
| Цефепим (Cefepime) |
| Цефтазидим (Ceftazidime) |
| Цефтриаксон (Ceftriaxone) |
| Цефуроксим (Cefuroxime) |
| Циклофосфамид (Cyclophosphamide) |
| Циластатин (Cilastatin) |
| Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin) |
| Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium) |
| Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) |
| Этамзилат (Etamsylate) |
| Этопозид (Etoposide) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Медикаментозное лечение, хирургическое вмешательство: нет.
Дальнейшее ведение:
Профилактические мероприятия:
Факторы риска:
· питание - пища с преобладанием животных жиров, белков и рафинированных углеводов (сахар);
· малоподвижный образ жизни (гипокинезия, ожирение, возраст старше 50 лет);
· курение, злоупотребление алкоголем;
· нестероидные противовоспалительные препараты;
· отягощенный семейный анамнез;
· злокачественная опухоль в анамнезе;
Первичная профилактика:
здоровый образ жизни, регулирование режима питания, формирование «групп риска».
смотреть Стационарный уровень.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Тактика лечения:
· ликвидация опухолевого очага и метастазов;
· достижение полной или частичной регрессии, стабилизации опухолевого процесса.
Тактика лечения:
· Стадия Ia (Т1b N0, NX M0, низкая степень злокачественности): хирургическое удаление опухоли.
· Стадия Ib (Т2b N0, NX M0, низкая степень злокачественности): хирургическое удаление опухоли + послеоперационная лучевая терапия на область резидуальной опухоли в СОД 60-70 Гр, РОД 2 Гр (при R1, R2).
· Стадии II-III (Т1b-Т2b N0, N1 M0, высокая степень злокачественности): хирургическое удаление опухоли (при N+ выполняется лимфодиссекция) + послеоперационная лучевая терапия (СОД 40-50 Гр, РОД 2 Гр) + 3-4 курса адъюванной химиотерапии (при чувствительных гистологических типах опухоли).
При R1, R2 суммарная очаговая доза лучевой терапии на область ре-
зидуальной опухоли должна быть увеличена до 60-70 Гр (без превышения толерантных доз на здоровые органы и ткани).
При сомнении в резектабельности или нерезектабельной опухоли проводится курс лучевой терапии в СОД 40-50 Гр в режиме классического фракционирования и/или 2-3 курса химиотерапии (предпочтительнее в условиях общей или регионарной гипертермии).
При сохранении нерезектабельности опухоли проводится лучевая терапия
до СОД 60-70 Гр за весь курс лечения ± 3-4 курса химиотерапии (схема лечения
определяется исходя из оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии по данным компьютерной томографии или ультразвукового исследования).
· Стадия IV (любая Т и N M1, любая степень злокачественности):
паллиативное лечение по индивидуальным программам с включением химиотерапии и/или лучевой терапии, в том числе в модифицированных условиях (общая и регионарная гипертермия);
хирургические вмешательства для уменьшения опухолевой массы и ликвидации симптомов опухолевой компрессии. Резекция отдаленных метастазов оправдана при контролируемом опухолевом процессе.
NB
!
при резектабельной опухоли и наличии одиночных и единичных метастазов в отдаленных органах - циторедуктивная операция с одномоментным или отсроченным удалением метастазов.
Критерии резектабельности метастазов в печени - отсутствие нерезектабельных экстрапеченочных метастазов, функциональная переносимость и отсутствие сопутствующих заболеваний в стадии суб - и декомпенсации), возможность удаления всех метастазов с клиренсом не менее 0,1 см без опухолевого роста и поражение менее 70% или 6 сегментов печени.
Критерии эффективности лечения:
· полный эффект - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4-х недель;
· частичный эффект - большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов;
· стабилизация - (без изменений) уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения;
· прогрессирование - увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения
Немедикаментозное лечение
· Режим - больного при проведении консервативного лечения - общий. В ранний послеоперационный период - постельный или полупостельный (в зависимости от объема операции и сопутствующей патологии). В послеоперационном периоде - палатный.
· Диета - Стол №1 после хирургического лечения, затем переход на Стол №2.
· Лучевая терапия:
Послеоперационная лучевая терапия показана при степени местного распространения соответствующей St Ib - St IV.
Проводится послеоперационная лучевая терапия на область резидуальной опухоли в СОД 60-70 Гр, РОД 2 Гр (при R1, R2).
При сомнении в резектабельности или нерезектабельной опухоли проводится курс лучевой терапии в СОД 40-50 Гр в режиме классического фракционирования.
Лучевая терапия проводится в конвенциальном (стандартном) или конформном режиме облучения в статическом многопольном режиме РОД 2-2,5-3,0 Гр до СОД 40-60Гр на зону врастания опухоли. При проведении лучевой терапии возможно применение препаратов, защищающих организм от лучевого повреждения.
Облучение проводят на гамма-терапевтических аппаратах или линейных ускорителях.
Медикаментозное лечение
Химиотерапия нейроэндокринных опухолей:
Химиотерапия назначается при невозможности хирургического лечения, после циторедуктивных операций.
Функционирующие НЭО G1-G3: аналоги соматостатина (симптоматическая терапия):
Октреотид 0,1 мг п/к, 3 раза в сутки в течение короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости
затем
Октреотид ЛАР 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней.
Если в течение 3 месяцев обеспечивается адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания - октреотид ЛАР 10 мг, внутримышечно 1 раз/28 дней.
Если в течение 3 месяцев обеспечивается только частичный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания - октреотид ЛАР 30 мг внутримышечно каждые 4 недели.
Распространенные нейроэндокринные опухоли толстой кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли - октреотид ЛАР 30 мг внутримышечно 1раз/28 дней до прогрессирования.
Нефункционирующие НЭО:
Ki67<2-10%, G1/G2:
· аналоги соматостатина;
· α-ИФН;
· эверолимус 10мг внутрь ежедневно до прогрессирования;
· эверолимус 10мг внутрь ежедневно в комбинации с октреотид ЛАР 1раз/28 дней, до прогрессирования
Ki67 3-20%, G1/G2:
· фторурацил+эверолимус;
· темозоломид+капецитабин;
· аналоги соматостатина.
Ki67>20%, G3:
· карбоплатин/цисплатин+этопозид;
· темозоломид+бевацизумаб;
· аналоги соматостатина.
Терапия первой линии:
При нерезектабельных опухолях, рецидиве или метастатической болезни основной метод лечения - таргетная терапия иматинибом 400 мг в сутки. При выявлении мутации в 9-м экзоне гена KIT рекомендован иматиниб 800 мг в сутки (достоверно увеличивает время до прогрессирования без статистически значимого улучшения общей выживаемости). При прогрессировании на фоне приема иматиниба в дозе 400 мг в сутки показана эскалация дозы до 800 мг в сутки. При исходно нерезектабельных опухолях у больных с эффектом в результате терапии целесообразна оценка возможности радикального хирургического лечения через 6-12 месяцев после начала терапии.
Терапия второй линии:
При прогрессировании заболевания на фоне приема иматиниба (после эскалации дозы с 400 до 800 мг), непереносимости иматиниба либо первичной резистентности показана терапия сунитинибом: 50 мг в сутки, 4 недели с двухнедельным перерывом. При выраженных побочных эффектах допустимо снижение дозы до 37,5 мг в сутки.
Саркомы мягких тканей
Распространенный опухолевый процесс - стадия
III-IV:
Химиотерапия является основным методом лечения диссеминированного процесса при мягкотканых саркомах. Наиболее часто используются доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин. Стандартом химиотерапии диссеминированных сарком мягких тканей первой линии является комбинированный режим доксорубицин + ифосфамид. Для пациентов старше 65 лет методом выбора является монотерапия антрациклинами. При общем хорошем состоянии комбинированная химиотерапия предпочтительнее, когда ожидается выраженный эффект со стороны опухоли. При поверхностных ангиосаркомах альтернативой является назначение таксанов, показавших высокую противоопухолевую активность при данном гистологическом типе. Паклитаксел показал высокую эффективность в терапии местнораспространенных ангиосарком, в частности ассоциированных с синдромом Стюарта-Тривса.
В качестве >2 линии в лечении липосарком, лейомиосарком, синовиальной и экстраоссальной формы саркомы Юинга может быть использован трабектедин. Также во вторую и более линии для большинства гистологических подтипов, за исключением липосарком и GIST, может быть использован пазопаниб. Для липосарком возможно использование эрибулина. Гемцитабин показал наличие противоопухолевой активности в качестве единственного противоопухолевого агента и при лейомиосаркоме. Дакарбазин, назначенный в качестве второй линии химиотерапии, также обладает некоторой противоопухолевой активностью (вероятно, более всего в лечении лейомиосаркомы. Пазопаниб используется в качестве второй и более линий для лечения большинства гистологических подтипов, однако для химиорезистентных гистотипов (альвеолярная саркома мягких тканей, светлоклеточная саркома мягких тканей, солитарная фиброзная опухоль/гемангиоэндотелиома) должен применяться в первую линию лечения.
Наблюдение у больных, закончившим этап комбинированного лечения, динамическое наблюдение проводится каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, далее раз в 6 месяцев до 5 лет.
Режимы химиотерапии сарком мягких тканей монотерапия
:
· доксорубицин 30 мг/м 2 , в/в, с 1-го по 3-й день;
· доксорубицин 60-75 мг/м 2 , в/в, 1 раз в 3 недели;
· ифосфамид 1,6-2,5 г/м 2 /сут, в течение 5 дней с уропротектором месной из расчета 20 % + 100 % от дозы ифосфамида одновременно с ним.
· гемцитабин 1200 мг/м 2 за ≥ 120 мин в 1-й и 8-й дни каждые 21 день с фик- сированной скоростью инфузии (только для лейомиосарком матки при невозможности использовать режим GemTax);
· трабектидин 1,5 мг/м 2 в/в в виде 24-часовой инфузии 1 раз в 21 день в качестве второй линии в лечении липосарком, лейомиосарком, синовиальных сарком и экстрооссальной формы семейства Юинга;
· пазопаниб 800 мг per os ежедневно в качестве второй линии в лечении СМТ за исключением липосарком и GIST, контроль эффективности после 2 месяцев приема.
Полихимиотерапия:
· AI:
- доксорубицин 75 мг/м 2 , в виде 72-часовой инфузии;
- ифосфамид 2,5 гр/м 2 , в/в в виде 3-часовой инфузии, в 1-й-4-й дни.
- месна 500 мг/м 2 , в 1-й день вместе с ифосфамидом, далее 1500 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4 дней.
- филграстим п/к в 5-й-15-й дни или до восстановления уровня нейтрофилов. Интервал 3 недели.
· MAID:
- месна ОД 8000 мг/м 2 в виде 96-часовой инфузии (2000 мг/м 2 / сутки, 4 дня).
- доксорубицин 60 мг/м 2 в виде 72-часовой инфузии в / в.
- ифосфамид 6000 мг/м 2 в виде 72-часовой инфузии или по 2000 мг/м 2 в / в в виде 4-часовой инфузии в 1-й - 3-й дни.
- дакарбазин 900 мг/м 2 в виде 72-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином.
Интервал 3-4 недели.
· ADIC:
- доксорубицин 90 мг/м 2 в виде 96-часовой инфузии в/в.
- дакарбазин 900 мг/м 2 в виде 96-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином.
Интервал 3-4 недели.
Режимы химиотерапии при рабдомиосаркоме:
· VAI:
- винкристин ОД 2 мг в 1-й день;
- доксорубицин 75 мг/м 2 в виде 72-часовой инфузии;
- ифосфамид 2,5 гр /м 2 в/в в виде 3-часовой инфузии в 1-й - 4-й дни;
- месна 500 мг/м 2 в 1-й день вместе с ифосфамидом, далее - 1500 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии в течение 4 дней;
- филграстим п/к в 5-й - 15-й дни или до восстановления уровня нейтрофилов. Интервал - 3 недели.
· VAC:
- винкристин 2 мг/м 2 , в 1-й и 8-й дни в/в, интервал - 5 недель;
- дактиномицин 0,5 мг/м 2 , в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни (повторять каждые 3 месяца, до 5 курсов);
- циклофосфамид 300 мг/м 2 , ежедневно в течение 7 дней каждые 6 недель.
· VAdriaC:
- винкристин 1,5 мг/м 2 , в 1-й, 8-й, 15-й дни в течение первых 2 курсов, далее только в 1-й день;
- доксорубицин 60 мг/м 2 , в виде 48-часовой инфузии;
- циклофосфамид 600 мг/м 2 , в течение 2 дней.
Интервал - 3 недели.
и далее:
- ифосфамид 1800 м/м 2 + месна в течение 5 дней;
- этопозид 100 мг/м 2 в 1-й - 5-й дни.
Интервал - 3 недели.
· Таргетные препараты:
- иматиниб по 400 мг в день внутрь постоянно для лечения агрессивного фиброматоза.
Перечень основных лекарственных средств
:
| Химиопрепараты | УД | ||
| № | МНН препарата | ||
| 1 | Доксорубицин | В | |
| 2 | Ифосфамид | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 3 | Гемцитабин | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 4 | Трабектидин | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 5 | Пазопаниб | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 6 | Месна | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 7 | Дакарбазин | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 8 | Дактиномицин | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 9 | Циклофосфамид | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 10 | Этопозид | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 11 | Иматиниб | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 12 | Винкристин | Дозировка и кратность согласно режимам химиотерапии, в/в | В |
| 13 | Эпоэтин альфа | 40 тысяч МЕ, 3 раза в неделю, по показаниям в течение 1 месяца, подкожно, внутривенно | А |
| 14 | Дарбопоэтин альфа | 2,25мкг/м 2 1 раз в 7 дней в течение 9 недель, подкожно | А |
| 15 | Филграстим | 30 млн ЕД, ежедневно по показаниям, подкожно | А |
Перечень дополнительных лекарственных средств
| № п/п | МНН ЛС | Доза, кратность, способ применения и длительность применения | УД |
| Антибактериальная терапия (альтернативные препараты) | |||
| 1 | Цефазолин 1,0 гр | В | |
| 2 | Цефтазидим 1,0 гр | по 1,0 гр, в/в или в/м, 3 раза в день, 7 дней | В |
| 3 | Цефтриаксон 1,0 гр | по 1,0 гр, в/в или в/м, 3 раза в день, 7 дней | В |
| 4 | Цефуроксим натрия 1,0гр | В | |
| 5 | Цефепим 1,0 гр | по 1,0 гр, в/м, 2 раза в день, 7 дней | В |
| 6 | Имипенем + циластатин | 500 мг, в/м, 2 раза в день, 5-7 дней | А |
| 7 | Амикацин | 500 мг, из расчета 10 мг/кг, в/м, 2 раза в день, 7 дней | В |
| 7 | Ципрофолоксацин 100 мг | по 100 мг, в/в, 2 раза в день, 5 - 7 дней | В |
| 8 | Офлоксацин 0,2 гр | по 0,2 гр, в/в, 2 раза в день, 7 дней | В |
| 9 | Метронидазол 100 мл | по 100 мл, в/в, 2 раза в день, 5 дней | В |
| Противогрибковая терапия | |||
| 10 | Флуконазол 100 мг | по 100 мг, в/в - однократно | В |
| Плазмозаменящая терапия | |||
| 11 | Гидроксиэтилкрахмал 200 мл | по 500 мл, в/в 1 раз в день, до 3 дней | А |
| 12 | Декстран 400 мл | по 400 мл, в/в, 2 раза в день, 2 - 3 дня | А |
| Парентеральное питание | |||
| 13 | Комплекс аминокислот для парентерального питания 500 мл | по 500 мл, в/в, 1 раз в день, 5 - 7 дней | А |
| 14 | Декстроза 5% - 400 мл | по 400 мл, в/в, 2 раза в день, 5 - 7 дней | А |
| Регидратационная терапия | |||
| 15 | Натрия хлорид 0,9%- 400 мл | по 400 мл, в/в, 2-3 раза в день. 5 - 7 дней | А |
| Аналгетическая терапия (альтернативные препараты) | |||
| 16 | Кетопрофен 1мл | по 1 мл, в/м, 2-3 раза в день, 5 - 7 дней | В |
| 17 | Диклофенак натрия | в/м, 2-3 раза в ден, 7 - 10 дней | В |
| 18 | Трамадола гидрохлорид 1 мл | по 1мл, в/м, 2-3 раза в день | А |
| Гормональные терапия | |||
| 19 | Преднизолон 30мг | по 30 - 60 - 90 мг, в/в, 1 раз в день, 1 - 5 дней | А |
| 20 | Дексаметазон 4 мг | по 4 - 8 - 12 - 16 - 20 мг, 1 раз в день, 1 - 5 дней | А |
| 21 | Инсулин человеческий 40 ЕД | 4 - 6 ЕД, 1 раз в день, 2 - 10 дней | А |
| Спазмолитическая терапия (NB! * применять после регистрации на территории РК) | |||
| 22 | Дротоверин* 2,0 мл | по 2,0 мл в/м, в/в 1 - 3 раза в день 1 - 7 дней | В |
| 23 | Платифиллина гидротартарарат 1,0 мл | по 1 мл в/м, в/в 1-3 раза в день 1-7 дней | В |
| Бронхолитиеская терапия (альтернативные препараты) | |||
| 24 | Аминофиллин 10 мл | по 6 - 10 мг/кг/сут, в/м, 3 раза в день,10 дней | В |
| 25 | Теофиллин 0,2 гр | по 0,2 гр, внутрь, 2 - 4 раза в день, 10 - 15 дней | А |
| Антикоагулянтная терапия (альтернативные препараты) | |||
| 26 | Надропарин кальция 0,3 мл | по 0,3 мл, 2 раза в день, п/к | В |
| 27 | Эноксапарин натрия 0,2 мл | по 0,2 мл, 1 раз в день,п/к | В |
| 28 | Гепарин 10 тыс. ЕД | по 5000-10000 ЕД, в/в или п/к,1 раз в день | А |
| Противорвотная терапия | |||
| 29 | Ондансетрон 4мг | по 4-8-12-16-20-24 мг, в/в, в/м 1-2 раза в день, 1 - 5 дней | А |
| 30 | Метоклопрамид 10 мг | по 10-20 мг в/м, в/в, 1-2-3 раз в день,1-5 дней | А |
| Седативная терапия | |||
| 31 | Тофизопам 50 мг | по 50 мг, внутрь, 1 - 2 раза в день, 1 - 5 дней | В |
| 32 | Неостигмина метилсульфат 1,0 мл | по 1мл в/м, 1 - 2 раза в день, 1 - 10 дней | В |
| Жаропонижающая терапия | |||
| 33 | Ацетилсалициловая кислота 0,5 гр | по 0,5 гр, внутрь, 2 раза в день | А |
| 34 | Парацетамол 0,5 гр | по 0,5 гр, внутрь, 3 раза в день | А |
| Гемостатическая терапия (альтернативные препараты) | |||
| 35 | Аминокапроновая кислота 5% - 100мл | по 100 мл, в/в, 1 раз в день, 1 - 5 дней | В |
| 36 | Этамзилат 12,5%-2мл | по 2 мл, в/м, 2 раза в день, 1 - 5 дней | В |
| Диуретическая терапия | |||
| 37 | Фуросемид 1%-2 мл | по 2 мл в/м, в/в 1-3 раза в день, 1 -5 дней | А |
| 38 | Спиронолактон 100 мг | по 100 мг, внутрь, 1 раз в день, 5 - 14 дней | В |
| Антианемическая терапия (альтернативные препараты) | |||
| 39 | Железа (III) гидроксид полиизомальтозад | по 100-200 мг в/м, в/в, 3-5 раз в неделю | А |
| 40 | Железа (III) гидроксид декстран | по 100-200 мг, в/м, в/в, 3-5 раз в неделю | А |
| Антигистаминная терапия | |||
| 41 | Дифенгидрамин 1 мл-10 мг | 10 мг, в/м, 1-2 раз в день | А |
| 42 | Хлоропирамин 25 мг | по 25 мг, внутрь, 3-4 раза в день | А |
Хирургическое вмешательство:
Основным методом лечения внеорганных забрюшинных опухолей является хирургический.
Цель:
· радикальное удаление опухоли.
Название вмешательства:
· тотальное или субтотальное удаление опухоли.
Показания к вмешательству:
· наличие внеорганного забрюшинного образования.
Противопоказания к вмешательству:
· тяжелая сопутствующая патология в стадии декомпенсации.
Методика проведения:
· полное удаление образования в пределах анатомической области.
Дальнейшее ведение:
Наблюдение:
Режим наблюдения:
· первый год - 1 раз в 3 мес.;
· второй год - 1 раз в 6 мес.;
· в последующем, пожизненно - 1 раз в год.
Объем обследования (по показаниям):
· ОАК, БАК, ОАМ, коагулограмма;
· ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства;
· рентгенография обзорная органов грудной клетки (1 проекция);
· МРТ, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· ПЭТ (по показаниям);
· другие методы исследования (экскреторная урография, ФЭГДС и т.д.) и консультации специалистов (гинеколог, уролог и др.) по показаниям.
Индикаторы эффективности лечения:
· удовлетворительное состояние при условии отсутствия осложнений и заживления послеоперационной раны;
· данные, свидетельствующие об отсутствии признаков прогрессирования процесса, полученные клиническими и/или визуализирующими методами исследования, а также повышение качества жизни больного.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
· подозрение или верифицированное внеорганное забрюшинное образование, II клиническая группа
Показания для экстренной госпитализации:
· острая кишечная непроходимость;
· внутреннее кровотечение;
· распад опухоли;
· болевой синдром.
Информация
Источники и литература
- Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
- 1) Клинические рекомендации ESMO 2016. 2) Клинические рекомендации NCCN 2016, 27 пересмотр. 3) Клинические протокола «Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований». МЗ Республики Беларусь.
– группа злокачественных и доброкачественных новообразований мезодермального, нейрогенного и эмбриогенного происхождения, локализующихся в забрюшинном пространстве. Характерно длительное бессимптомное течение. При забрюшинных опухолях большого размера наблюдаются диспепсические расстройства, нарушения мочеиспускания, одышка, неврологические симптомы и отеки нижних конечностей. При злокачественных поражениях на поздних стадиях выявляются признаки раковой интоксикации. Диагноз выставляется с учетом данных КТ, МРТ, УЗИ, биопсии и других исследований. Лечение – операция, радиотерапия, химиотерапия.
Общие сведения
Внеорганные забрюшинные опухоли – группа новообразований, происходящих из тканей забрюшинного пространства, в том числе из жировой, мышечной, соединительной и нервной ткани, лимфоузлов, лимфатических и кровеносных сосудов и эмбриональных элементов. Группа забрюшинных опухолей не включает в себя онкологические процессы в органах, расположенных в данном пространстве, а также метастатические поражения забрюшинных лимфоузлов при опухолях других локализаций. Причинами объединения столь разнородных заболеваний в одну группу являются сходные особенности клинического течения, общие методы диагностики и терапии.
Забрюшинные опухоли могут быть как злокачественными, так и доброкачественными. Встречаются редко, по различным данным составляют от 0,03 до 0,3% от общего количества онкологических заболеваний. Некоторые специалисты полагают, что эта цифра занижена из-за диагностических затруднений при выявлении данной патологии. Обнаруживаются преимущественно в возрасте 50 лет и старше. Представители обоих полов страдают одинаково часто. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии , неврологии и сосудистой хирургии.
Классификация забрюшинных опухолей
Забрюшинным пространством называют пространство между задним листком брюшины, диафрагмой, мышцами спины, позвоночником и мышцами, выстилающими дно малого таза. В этой анатомической зоне локализуются поджелудочная железа, почки, надпочечники, мочеточники, часть двенадцатиперстной кишки и часть толстого кишечника. Пространство между органами заполнено клетчаткой, в которой располагаются нервные сплетения, лимфоузлы, лимфатические и кровеносные сосуды. Забрюшинная клетчатка разделена фасциями на несколько отделов.
Внеорганными забрюшинными опухолями считаются любые узлы, расположенные в данном пространстве за исключением новообразований, происходящих из перечисленных выше органов, а также метастатических поражений лимфоузлов и опухолей, прорастающих в забрюшинное пространство из других анатомических зон (например, из брюшной полости). В основе наиболее популярной классификации забрюшинных опухолей, созданной Аккерманном в 1954 году, лежат гистогенетические особенности неоплазий. Согласно этой классификации различают три больших подгруппы таких новообразований: мезодермальные, нейрогенные и происходящие из элементов эмбриональных тканей.
Мезодермальные забрюшинные опухоли :
- Происходящие из жировой ткани: липомы (доброкачественные) и липосаркомы (злокачественные).
- Происходящие из гладкомышечной ткани: лейомиомы (доброкачественные) и лейомиосаркомы (злокачественные).
- Происходящие из поперечно-полосатой мышечной ткани: рабдомиомы (доброкачественные) и рабдомиосаркомы (злокачественные).
- Происходящие из соединительной ткани: фибромы (доброкачественные) и фибросаркомы (злокачественные).
- Происходящие из кровеносных сосудов: гемангиомы (доброкачественные) и ангиосаркомы (злокачественные), гемангиоперицитомы (доброкачественные и злокачественные).
- Происходящие из лимфатических сосудов: лимфангиомы (доброкачественные) и лимфангиосаркомы (злокачественные).
- Происходящие из остатков первичной мезенхимы: миксомы (доброкачественные) и миксосаркомы (злокачественные).
- Неясного гистогенеза: ксантогранулемы (доброкачественные).
Нейрогенные забрюшинные опухоли :
- Происходящие из оболочек нервов: нейрофибромы (доброкачественные), нейролемоммы (доброкачественные и злокачественные).
- Происходящие из симпатических нервных ганглиев: ганглионевромы (доброкачественные) и ганглионейробластомы (злокачественные).
- Происходящие из хромаффинных и нехромафинных клеток параганглиев и внеогранно расположенных участков ткани надпочечников: параганглиомы (доброкачественные, злокачественные), феохромоцитомы , рак из клеток надпочечников.
Забрюшинные опухоли из эмбриональных остатков : тератомы , хордомы .
Причины развития забрюшинных опухолей
Причины появления забрюшинных опухолей пока не выяснены. Ученые выделяют ряд факторов, способствующих развитию этой патологии. В числе таких факторов – специфические и неспецифические генетические нарушения, воздействие ионизирующего излучения и некоторых химических веществ. На возможную связь с ионизирующим облучением указывает повышенная вероятность возникновения забрюшинных опухолей у пациентов, ранее получавших радиотерапию в процессе лечения других онкологических заболеваний.
Существуют исследования, свидетельствующие о повышении риска развития некоторых видов новообразований данной локализации при воздействии гербицидов и пестицидов, особенно – диоксина и производных феноксиацетоновой кислоты. Механизм стимуляции роста забрюшинных опухолей в подобных случаях пока не выяснен. Есть версии, как о прямом воздействии, так и об опосредованном влиянии в результате подавления иммунитета при токсическом воздействии химикатов.
Симптомы забрюшинных опухолей
Особенностью забрюшинных опухолей является длительное отсутствие клинической симптоматики, обусловленное наличием большого количества рыхлой клетчатки и относительной подвижностью соседних органов. Некоторые новообразования достигают огромных размеров, не вызывая нарушений функций пищеварительной и мочевыводящей системы. В литературе встречаются описания отдельных узлов массой от 13 до 51 кг.
Еще одним типичным признаком забрюшинных опухолей является отсутствие специфических симптомов. Клиническая картина заболевания обусловлена не видом новообразования, а его локализацией (в нижней, верхней или боковой части забрюшинного пространства), близостью тех или иных органов и анатомических образований (кровеносных сосудов, нервов, лимфатических протоков). Пациенты с забрюшинными опухолями обычно впервые обращаются к врачу в связи с постоянными болями в животе. При пальпации у 80% больных определяются узлы различного размера и консистенции. В половине случаев прощупывание забрюшинной опухоли сопровождается болью различной интенсивности.
Возможны жалобы на тошноту, рвоту, преждевременное появление чувства насыщения и нарушения стула. При новообразованиях, локализующихся в нижней части забрюшинного пространства, могут наблюдаться расстройства мочеиспускания, вызванные сдавлением мочевого пузыря. При высоко расположенных забрюшинных опухолях иногда развивается одышка, обусловленная давлением на диафрагму. На ранних стадиях у многих больных выявляются гипотермия и гипергидроз нижней конечности на стороне поражения. На поздних этапах болезни гипотермия конечности сменяется гипертермией. Развитие этого симптома при забрюшинных опухолях обусловлено начальным раздражением и последующим параличом симпатического нерва.
При сдавлении крупных вен, расположенных в забрюшинном пространстве, наблюдаются отеки и варикоз в области нижних конечностей. У 25-30% пациентов выявляются неврологические расстройства. При злокачественных забрюшинных опухолях на поздних стадиях отмечаются снижение веса, потеря аппетита, лихорадка неясного генеза и общая гипертермия. Новообразования данной локализации часто рецидивируют, но редко метастазируют. Характерно метастатическое поражение печени и легких. Реже встречаются вторичные опухоли в яичниках и лимфоузлах.
Диагностика забрюшинных опухолей
Диагноз устанавливается на основании жалоб, результатов внешнего осмотра и дополнительных исследований. Пациентов с подозрением на забрюшинную опухоль направляют на УЗИ, КТ и МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Перечисленные диагностические методы позволяют определить структуру и локализацию новообразования, оценить степень вовлеченности близлежащих органов и выявить отдаленные метастазы в печени. Учитывая ряд признаков (форма, плотность, наличие или отсутствие капсулы, уровень гомогенности, степень васкуляризации), после проведения УЗИ, МРТ и КТ специалист может оценить злокачественность забрюшинной опухоли и выдвинуть обоснованные предположения о типе новообразования.
Для оценки состояния пищеварительной и мочевыводящей системы применяют рентгенконтрастные методы (ирригоскопию и экскреторную урографию). Для выявления герминогенных новообразований назначают тесты на определение альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина. Поскольку основным методом лечения забрюшинных опухолей является их радикальное удаление, биопсию обычно не проводят из-за высокого риска обсеменения и недостаточной целесообразности исследования. Исключением являются ситуации, когда забор материала осуществляется для планирования операции, определения резектабельности новообразования или исключения метастатического характера онкологического поражения.
Лечение и прогноз при забрюшинных опухолях
Единственным радикальным способом лечения является оперативное вмешательство. В зависимости от локализации удаление забрюшинной опухоли производят с использованием бокового доступа, срединной лапаротомии или торакоабдоминального доступа. Более чем у половины пациентов операция включает в себя резекцию близлежащих органов: почки, поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки или толстой кишки. Эффективность пред- и послеоперационной радиотерапии и химиотерапии при забрюшинных опухолях пока остается под сомнением. Показанием к использованию этих лечебных методик является доказанная злокачественность новообразования при наличии сомнений в его операбельности.
Данные об операбельности забрюшинных опухолей сильно различаются. В литературе встречаются указания как на 25%, так и на 95% резектабельность подобных новообразований. Послеоперационная летальность при удалении забрюшинных опухолей составляет около 5%, вероятность развития местных рецидивов в отдаленном периоде – около 50%. До 5 лет с момента операции доживает менее 10% пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями. При доброкачественных забрюшинных опухолях прогноз более благоприятный, однако, высокая вероятность рецидивирования обуславливает необходимость большого количества повторных хирургических вмешательств.
6740 0
Опухоли забрюшинного пространства и надпочечника относятся к области, граничащей с мочеполовыми органами. Ввиду их тесной анатомической близости к почкам и верхним мочевым путям и трудности дифференцирования с опухолями почек эти заболевания рассматриваются прежде всего в урологической практике.
Забрюшииные опухоли делят на три основные группы:
1) опухоли мезенхимального происхождения (липомы, фибромы, липосаркомы, фибросаркомы и т.д.);
2) опухоли из нервной ткани (нейрофибромы, неврилеммомы, шванномы, параганглиомы);
3) кисты и тератомы.
Симптоматика и клиническое течение
Большая забрюшинная опухоль, оказывая давление на соседние органы, вызывает тупые боли в пояснице и животе, тошноту и рвоту, запоры, вздутие живота. Иногда опухоль обнаруживают случайно, при ощупывании живота врачом или самим больным. Поздними симптомами забрюшинной опухоли являются:
а) лихорадка вследствие распада опухоли или нагноения в ее ткани;
б) варикоцеле;
г) расширение подкожных вен живота («голова медузы»);
д) отеки нижних конечностей в результате сдавления опухолью яичковой, воротной, нижней полой вен. Метастазы забрюшинные опухоли дают редко.
Диагностика
Наличие в забрюшинном пространстве опухоли при достаточно больших ее размерах устанавливают пальпаторно - в одной из половин живота прощупывают округлое плотное тело, уходящее вверх в подреберье, а внизу достигающее иногда малого таза. Такие большие размеры опухоли, локализующейся забрюшинно, в среднем, пожилом и старческом возрасте более характерны для опухоли почки. Однако окончательный диагноз ставят после выполнения различных исследований.
Современная ультразвуковая диагностика, рентгенологическое обследование, компьютерная и магнитно-резонансная томография являются самыми важными методами в дифференциальной диагностике забрюшинных опухолей (рис. 1). По обзорной рентгенограмме определяют контуры большого округлого образования, располагающегося ниже почки: контур поясничной мышцы отсутствует. На экскреторных урограммах и ретроградной уретеропиелограмме отмечают смещение почки кверху, ротацию ее, значительное отклонение мочеточника в медиальную сторону.
Подобное же смешение почки можно выявить с помощью радиоизотопного сканирования или сцинтиграфии, ультразвукового сканирования, которое, кроме того, устанавливает плотную консистенцию образования. Если перечисленными методами не удается дифференцировать тень опухоли от изображения почки, то вопрос об отношении опухоли к почке решают с помощью почечной артериографии. Венокавография позволяет выявить смещение, сдавление или прорастание нижней голой вены опухолью, что имеет значение не только для уточнения диагноза, но и для решения вопроса об операбельности опухоли.
Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма. Забрюшинная опухоль. Опухоль надпочечника
Дифференциальная диагностика
Лечение
Как злокачественные, так и доброкачественные забрюшинные опухоли являются показанием к радикальному оперативному лечению — удалению опухоли. Для различных видов опухолей с учетом особенностей патогенеза и эндокринных расстройств разработаны и применяются схемы предоперационной лекарственной подготовки. Выполнение операции без фармакотерапии чревато тяжелыми осложнениями, угрожающими жизни больного.
Ввиду больших размеров забрюшинных опухолей, их спаяния с окружающими органами и тканями, в том числе нижней полой веной или аортой, операция вызывает значительные трудности, иногда одновременно требуется производить нефрэктомию, спленэктомию, резекцию желудка, кишечника, печени, поджелудочной железы. Для выполнения такой расширенной операции необходим широкий люмболапаротомический доступ. В настоящее время для удаления опухолей надпочечника широко применяется лапароскопический или ретроперитонеоскопический эндоскопический доступ.
Прогноз
При злокачественных забрюшинных опухолях прогноз малоблагоприятный: пятилетней выживаемости добиваются лишь у небольшого числа больных. Такой прогноз связан с поздним распознаванием опухолей забрюшинного пространства, труднодоступных для большинства диагностических методов. Более раннее распознавание забрюшинных опухолей и своевременно предпринятое радикальное лечение улучшают прогноз.
Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г., Аполихин О.И. и др.
УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
КАФЕДРА ОНКОЛОГИИ
М.Н. ШЕПЕТЬКО
В.В. БАРЬЯШ
Учебно-методическое пособие
Опухоли забрюшинного пространства.
Забрюшинное пространство – это анатомическая область, ограниченная спереди – дорзальным листком брюшины, сзади mm. psoas et mm. quadratus lumborum, расположенных на начальной части апоневроза mm.transversus abdominis. В проксимальном направлении простирается до места, где брюшина переходит на печень, селезенку, соответствует Th 12 и 12-м ребрам; дистальная его граница находится у promontorium. Латеральные границы соответствуют боковым границам mm. quadratus lumborum .
В этом отделе топографически ориентированы следующие органы:
Поджелудочная железа, почки, надпочечники, мочеточники.
Большие сосудистые стволы брюшной полости (aorta abdominalis, v. cava inferior c ее парными и непарными ветвями).
Pars lumbalis симпатического ствола и разветвления симпатических нервов.
Лимфатические узлы поясничной области и cysterna chili.
Первооткрывателем в области изучения опухолей этой необычной локализации считается Морганьи, который в 1761 году описал забрюшинную липому, а в 1829 г. Lobstein обосновал термин «ретроперитонеальная опухоль».
Общая классификация опухолей забрюшинного пространства:
Органные опухоли (почек, почечной лоханки, мочеточников, надпочечников, поджелудочной железы).
Неорганные опухоли (мышечной ткани, нервной, жировой, сосудистые, эмбриональные).
Системные (лимфомы/лейкозы).
Метастатические (метастазы рака ободочной и прямой кишки, рака желудка, рака почки и других опухолей).
В соответствии с гистогенезом, забрюшинные опухоли, не исходящих из органов или неорганные , наиболее удачно можно разделить на три группы:
Опухоли мезенхимального происхождения
Опухоли нейрогенного происхождения
Кисты и тератомы
Все эти новообразования относятся к солидным опухолям, представлены одним или несколькими узлами. Клинически проявляются неспецифическим комплексом симптомов в результате постепенно развивающейся компрессии внутренних органов.
Среди опухолей, развивающихся в этой области, первое место занимают опухоли почек. В соответствии с особенностями диагностики, клиники, лечения и прогноза опухоли почек, почечной лоханки, мочеточников у взрослых выделены в отдельную группу новообразований в разделе онкоурология, и в настоящем пособии рассматриваться не будут.
Новообразования надпочечника занимают особое место, у 0,1% здорового населения представлены объемным образованием, выявляемым пальпаторно, УЗИ исследовании или на КТ-граммах. При недавнем систематическом обзоре в мире среди общего числа опухолевой патологии надпочечника на долю аденомы (Рис.2) пришлось 41% случае, адренокортикальный рак составил 10%, феохромоцитома 8%, миелолипома 9%. Следует также отметить, что метастатическое поражение надпочечников из других источников имело место в 19% случаев (J. Lau, E. Balk et al) (Таблица 1).
Таблица 1. Новообразования надпочечников (Arthur E. Shwartz, Demetrius Pertsemblidis et al)
· - потенциально функционирующая
Молекулярные механизмы возникновения опухолей надпочечников не достаточно выяснены и являются темой пристального изучения. Тем не менее, возникновению адренокортикальных опухолей предшествуют или сопутствуют различные генетические синдромы. Среди них – синдромы Беквита-Видеманна, Ли Фраумени, MEN-1, триада Карни и синдром Мак Куна-Олбрайта. Схожие синдромы наблюдаются при выявлении опухолей мозгового вещества – MEN-2, болезнь Гиппеля-Линдау, нейрофиброматоз тип 1.
Опухоли надпочечников.
Гиперплазия надпочечника - это увеличение количества клеток органа, сопровождающиеся его гиперфункцией. В качестве примера можно привести наиболее распространенную форму эндогенного гиперкортицизма АКТГ-секретирующую опухоль шишковидного тела, в результате которой продуцируется избыток кортизола т.н. болезнь Кушинга. При этом надпочечники увеличиваются вдвое от нормальных размеров. В этом случае вес каждого гиперпластического надпочечника колеблется от 6 до 12 г, тогда как нормальная масса органа 3-6 г. Та же картина наблюдается и при эктопической форме АКТГ-синдрома – внешний вид надпочечников будет тот же, однако масса их может быть в 2-3 раза большей и достигать 12-30 г.
Микроскопические изменения представлены расширением внутренней зоны плотного ретикулярного слоя и отчетливой демаркационной линией внешней зоны.
Макронодулярная гиперплазия надпочечников характеризуется узлами коркового вещества около 3 см в диаметре, весом от 30 до 50г. В отдельных случаях масса узлов может доходить до 100г. Такая патология является обычно вторичным ответом ткани надпочечника на стимуляцию АКТГ.
Первичная пигментная микронодулярная гиперплазия (1-5 мм узлы с пигментными включениями и нормальным весом железы) более вероятно, является, автономной. Эта форма гиперплазии часто встречается у детей и может носить семейный характер.
Аденома коркового вещества надпочечников или кортикальная аденома –
доброкачественная опухоль, возникающая из клеток коркового вещества. В большинстве своем аденомы могут быть случайной находкой и протекают клинически бессимптомно, но иногда могут автономно функционировать.
Следовательно, чаще других синдромов развиваются синдромы Кушинга, адреногенитальный и синдром гиперпродукции альдостерона. Таким образом, гиперфункция надпочечников непосредственно связана с развитием гормонально активной опухоли. Размеры доброкачественного новообразования обычно не превышают 5 см в наибольшем измерении и имеют вес до 100 грамм. Полиморфизм клеток, некроз ткани опухоли не характерны для аденомы и присутствуют крайне редко.
Полиморфизм, опухолевый некроз и митотическая активность – наиболее общие черты злокачественных опухолей надпочечников. Причем, четко отмечено, что новообразования более 100 граммов и/или более 6 сантиметров в наибольшем измерении уже имеют черты явно выраженного полиморфизма и очень часто злокачественные.
Отмечено также, что клиническим признаком доброкачественности опухоли является синдромом гиперкортицизма и повышенной продукцией альдостерона. Доброкачественной аденоме адреногенитальный синдром сопутствует очень редко.
При соответствующем лечении, прогноз при кортикальной аденоме с синдромом Кушинга, является благоприятным, а хирургическое удаление опухоли дает выраженный лечебный эффект.
Альдостерон-продуцирующие опухоли составляют 65% наблюдений, известны под названием синдрома Конна и в большинстве своем доброкачественные. Данный тип новообразований имеет небольшие размеры (< 2 см в диаметре), их клетки вырабатывают избыточное количество альдостерона и его предшественника (18-гидроксикортикостерона). Для больных с явлениями гиперпродукции альдостерона прогноз в отношении выздоровления несколько хуже. В частности, после хирургического удаления опухоли резко уменьшаются явления артериальной гипертензии, гипокалиемии, однако у 30 % больных гипертоническая болезнь возвращается вновь.
В литературе описано только 20 случаев злокачественных альдостерон-продуцирующих опухолей.
Адренокортикальная карцинома или адренокортикальный рак встречается достаточно редко и составляет 0,05% - 0,2% от всех злокачественных опухолей эпителиального происхождения, или 2 впервые выявленных случая на 1 000 000 населения всей популяции.
У женщин развивается чаще функционирующая кортикальная карцинома, с другой стороны, не функционирующая кортикальная карцинома развивается чаще у мужчин. Заболеваемость имеет два возрастных пика – первый приходится на возраст до 5 лет и второй пик – между 40 и 50-ю годами.
Адренокортикальная аденома может быть также описана как часть наследственного симптомокомплекса, включающего саркому, рак груди или рак легкого.
Цитогенетический анализ первичной адренокортикальной карциномы выявил клональную реарранжировку некоторых аутосом и половых хромосом.
Исследования показали, что самым значимым в патогенезе опухоли является потеря короткого плеча одиннадцатой хромосомы (11p).
Адренокортикальная карцинома обычно имеет размеры более 6 сантиметров в наибольшем измерении и вес от 100 до 5000г. В макроструктуре опухоли присутствуют очаги некроза и геморрагии. Микроскопическая инвазия, клетки с большими ядрами, гиперхроматизм, увеличение ядрышек и микрометастазы являются признаками злокачественности. Для опухолей более 500 грамм наиболее часто встречается полиморфизм клеточных ядер. В пользу злокачественности также свидетельствуют сосудистая инвазия и множественные митозы. Пограничная десмопластическая линия ассоциируется с высоким метастатическим потенциалом.
Однако диагноз злокачественной кортикальной опухоли от 50 до 100 грамм иногда бывает затруднительным и неопределенным и не всегда возможно их отличить друг от друга. Существует только один четкий критерий – это присутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, или наличие отдаленных метастазов. Затруднения могут также вызвать и различия между адренокортикальной карциномой и светлоклеточным раком почки.
Иммуногистохимическими исследованиями доказано, что адренокортикальные опухоли дают положительную реакцию на виметин тогда, как почечно-клеточная карцинома с виметином реакции не дает, но положительна на другие иммуногистохимические типовые маркеры.
Данные, используемые для дифференциальной диагностики доброкачественных от злокачественных адренокортикальных опухолей, включают следующие показатели: тип гормонов, продуцируемых опухолью, опухолевый некроз, фиброз, сосудистую инвазию, митозы и вес опухоли.
Феохромоцитома
Феохромоцитома – это опухоль мозгового слоя надпочечников из хромаффинных клеток, секретирующая биогенные амины и пептиды, в том числе адреналин, норадреналин и дофамин. После рождения большая часть хромаффинных клеток, разбросанных по организму, подвергается дегенерации, оставаясь неизмененными лишь мозговом веществе надпочечников. Аналогичные амины, продуцируют опухоли, развивающиеся из симпатических ганглиев, и имеющие единое происхождение.
Первое сообщение о феохромоцитоме у ребенка было сделано Marchetti в 1904 г. Опухоль встречается в возрасте от 20 до 50 лет. Пик заболеваемости приходится на диапазон 6 – 14 лет (Hume, 1960). Причем дети заболевают редко и в структуре детской заболеваемости преобладают мальчики (63%). Правостороннее поражение надпочечника встречается чаще, чем левостороннее. В отличие от взрослых, у детей намного больше опухолей двусторонних, множественных и вненадпочечниковой локализации. У взрослых билатеральная, множественная или вненадпочечниковая локализация встречается только у 10% больных.
Stokes и Hume у детей находили двусторонние и множественные опухоли почти в 1/3 случаев, 54% феохромоцитом были билатеральными, множественными или вненадпочечниковой локализации.
Макроскопически опухоль в среднем не превышает 5-8 см в диаметре, весит от 50 до 200г., однако имеются сведения об опухолях, достигающих несколько килограммов.
Крайне редко феохромоцитомы достигают больших размеров, редко пальпируются и вызывают синдромы обструкции или сдавливания внутренних органов.
Микроскопически состоит из клеток с хорошо инкапсулированными гнездами хроматина. Клетки могут иметь различную форму с ядерным пикнозом, гигантскими или множественными ядрами. Несмотря на эти неопластические морфологические проявления, опухоль может расцениваться как доброкачественная, не обладать инвазивными свойствами, не инфильтрировать капсулу и не давать метастазов (Рис 1, 2).
Кроме надпочечников соответствующие опухоли могут быть обнаружены в симпатических ганглиях вдоль аорты, каротидном тельце, в органах Цукеркандля, в органах мочеполовой системы, головном мозге, перикарде и дермоидных кистах.
Нейробластома
Нейробластома принадлежит к солидым злокачественным опухолям детского возраста, в отличие от феохромоцитомы, возникающей из хромаффинной ткани, имеет нейрогенное происхождение и локализуется в мозговом веществе надпочечников. Нейробластома встречается с частотой 10,5 на 1 млн. населения у детей младше 15 лет или 1 случай на 7000 новорожденных и составляет 7 – 10% от всей злокачественной патологии детского возраста. Пик заболеваемости приходится на возраст 18 месяцев, средний возраст в момент установления диагноза – 22 месяца и только 3% случаев диагностируются в возрасте старше 10 лет. Мальчики болеют чаще девочек в соотношении 1,2: 1. Почти все дети младше 8 лет, из них половина имеет возраст до 2-х лет. У части новорожденных, больных метастатической формой нейробластомы наступает полная регрессия заболевания без всякого лечения. Среди детей старших возрастных групп нейробластома со временем превращается в доброкачественную ганглионеврому. Большинство больных имеют агрессивную метастатическую форму заболевания, несмотря на проводимую мультимодальную терапию.
В забрюшинном пространстве, а именно в мозговом веществе надпочечников она встречается в 50% наблюдений. Остальные случаи возникновения разбросаны в местах распределения симпатических нервных стволов и ганглиев: в грудной полости 20%, на шее и в полости малого таза – 5% случаев.
Природа возникновения опухоли до настоящего времени неизвестна, уже хорошо известно, что состояние окружающей среды играет немаловажную роль. Генетические исследования выявили поломку в локусе 16p12-13 хромосомы у больных нейробластомой. Использование лекарств в пренатальном и постнатальном периодах, экспозиция химических агентов или радиация существенно не повышают риск развития заболевания. Опухоль ассоциируется с синдромом Беквита-Видеманна, нейрофиброматозом I типа, болезнью Гиршпрунга, синдромом Клиппел-Фейл и другими нейропатиями. Это наводит на мысль о том, что существует спектр заболеваний, при которых в эмбриогенезе повреждается нервная трубка. Наблюдается увеличение частоты возникновения нейробластомы с синдром Тернера и снижение ее частоты у пациентов с синдромом Дауна. Причины такой диспропорции до настоящего времени не выяснены. Результаты исследований случаев семейной нейробластомы соответствуют теории двойной мутации Кнудсона, когда хромосомные аномалии наблюдаются у близнецов, а опухоль развивается только у одного. Наконец, 20% пациентов с семейными случаями нейробластомы имеют двухстороннее поражение надпочечников или мультифокальный рост опухоли. В подавляющем большинстве случаев нейробластома встречается как самостоятельное заболевание. Механизм спонтанной дифференцировки нейробластомы в ганглионеврому у новорожденных не выяснен. Предполагается, что в основе этого лежит изменения в рецепторах TrkA, TrkB и TrkC. Нервный ростовой фактор, ассоциированный нейротрофический фактор головного мозга, нейроторофин-3 являются лигандами для этих рецепторов.
Макроскопически новообразование представлено быстро растущей хрупкой солидной опухолью с явлениями некроза, кровоизлияний и формированием кист. Нейробластома хорошо васкуляризирована и обладает инвазивным ростом по направлению к окружающим структурам и тканям.
Микроскопически нейробластома состоит из малых круглых клеток, обедненных цитоплазмой. Клетки собраны в розетки, в центре имеются нервные волокна. Электронная микроскопия показывает наличие нейрофибрилл и нейросекреторных гранул. Степень дифференцировки опухоли может быть различной.
Таблица 2. Группировка нейробластомы по стадиям (по Evans et al. “Children Study Group” Neuroblastoma Staging System (INSS))
| Стадия | Характеристика стадии |
| Стадия I | Локализованная опухоль, ограниченная органом(надпочечником), в котором возникла, полностью резектабельна в едином блоке с наличием или без микроскопических признаков резидуальной опухоли; ипсилатеральные регионарные лимфоузлы микроскопически не поражены (удаленные и прилегающие к первичной опухоли лимфоузлы могут содержать микрометастазы) |
| Стадия IIa | Локализованная опухоль, не резектабельна в едином блоке,ипсилатеральные лимфоузлы, не прилегающие к первичной опухоли, микроскопически не поражены или отрицательны. |
| Стадия IIb | Локализованная опухоль, резектабельна в едином блоке или не резектабельна в едином блоке, ипсилатеральные лимфоузлы содержат микрометастазы или положительны. Увеличенные контрлатеральные лимфоузлы не содержат микрометастазов или микроскопически отрицательны. |
| Стадия III | Нерезектабельная опухоль, выходящая за пределы срединной линииª с или без поражения регионарных лимфатических узлов или локализованная унилатеральная опухоль с поражением контрлатеральных регионарных лимфоузлов или опухоль по средней линии с билатеральным распространением посредством нерезектабельной инфильтрации или вовлечением регионарных лимфатических узлов. |
| Стадия IV | Любая опухоль с отдаленными метастазами в лимфоузлы, кости, костный мозг, печень, кожу или другие органы (кроме случаев, которые определены как стадия IVs). |
| Стадия IVs | Первичная опухоль соответствующая стадии I, IIa, или IIB с метастазами в пределах одного или нескольких перечисленных органов: печень, кожа, костный мозг b с явным вовлечением кортикальной пластинки кости при радиоизотопной сцинтиграфии (ограничена возрастным пределом и не применяется у детей до 1 года) |
· - special (специальная)
Клинико-биологические маркеры и факторы прогноза .
Пациенты, имеющие степень распространения опухолевого процесса в пределах I, II и IVs стадии заболевания имеют хороший прогноз в более чем 90% случаев. Для больных с III и IV стадией опухоли 2-х летняя безрецидивная выживаемость находится в диапазоне 20 – 40% (таблица 2). Для детей младше 1 года прогноз более благоприятный в сравнении со старшими возрастными группами, для тех же стадий распространения заболевания. Однако отмечено, что больные с IV стадией нейробластомы и амплификацией Myc онкогена имеют худший прогноз заболевания. Суммируя полученные данные, данные мировой литературы сделаны выводы о том, что факторами прогноза являются не только возраст, стадия заболевания в соответствии с INSS, гистопатологический вариант опухоли, но и существующие изменения ДНК у данной категории больных. Экспрессия TrkA, RAS, активность теломеразы на мембранах опухолевых клеток являются предметом пристального изучения в отношении прогноза и контроля за эффективностью проведенного лечения.
Тератомы
Тератома относится к группе герминогенных опухолей. Возникновение опухоли можно объяснить задержкой герминогенного эпителия на пути его миграции из стенки желточногомешка к месту закладки гонад на 4 – 5-й неделе внутриутробного развития.
До настоящего времени нет единого мнения о происхождении тератомы. Развитие тератом наиболее полно разъясняет теория бластомеров сместившихся в ранних стадиях развития и сохранившихся до тех пор, пока неблагоприятные воздействия не дадут толчка к их бурному развитию (Marchand, 1897; Bonnet, 1900). Потерявшие связь с организмом смещенные клетки не могут обеспечить законченное нормальное развитие ткани, что приводит к развитию новообразования.
Тератомы бывают зрелые и незрелые. Зрелые тератомы являются высокодифференцированными. Они могут быть как доброкачественные, так и злокачественные. Незрелые тератомы всегда злокачественные. Паренхима тератомы может состоять из тканей сразу трех типов: эндодермы, эктодермы, мезодермы. Кроме того, тератома может иметь признаки дифференциирования в различные ткани и органы организма.
Гистологически различают зрелую тератому, незрелую тератому, тератому со злокачественной трансформацией.
Микроскопически зрелые тератомы солидного и кистозного строения существенно не отличаются друг от друга. Они состоят из фиброзной соединительной ткани, в которой беспорядочно чередуются участки хорошо дифференцированного зрелого многослойного плоского эпителия, эпителия кишечного и респираторного типа, формирующие органоидные структуры. Встречаются часто структуры нервов, апокринные железы, кости, хрящ, зубы, ткань мозга, жировая клетчатка, гладкие мышцы.
Незрелая тератома состоит из незрелых тканей, напоминающих ткани эмбриона.
Макроскопически размеры опухоли варьируют в широких пределах. Она имеет неравномерно тестоватую консистенцию, на разрезе серовато-белого цвета, с мелкими кистами и участками слизеобразования.
Микроскопически в опухоли определяются очаги пролиферации незрелого кишечного, респираторного, многослойного плоского эпителия. Незрелые поперечнополосатые мышцы, хрящ, располагающиеся среди незрелой, рыхлой, местами миксоматозной мезенхимальной ткани. Метастазируют тератомы такого строения лимфогенным и гематогенным путем. Строение метастазов может соответствовать первичному узлу, или в них преобладает один из его компонентов.
Список литературы
1. Корнинг, Г.К. Топографическая анатомия / Г.К. Корнинг; пер. с нем. М., 1936. С. 440-441.
2. Arthur, E. Endocrine Surgery / Arthur E. Shwartz, Demetrius Pertsemblidis, Michel Gagner. New York, 2004. P.42.
3. Management of clinically Innaparent Adrenal Mass / J. Lau AHRQ publication No 02-E014.
4. Клиническая онкология / под ред. Н.Н. Блохина, Б.Е. Петерсона. М., 1971. Т.2. С. 229.
5. Дурнов, Л. А. Опухоли забрюшинного пространства и брюшной полости у детей / Л.А. Дурнов, А.Ф. Бухны, В.И. Лебедев. М. : Медицина, 1972. 196 с.
6. Дурнов, Л. А. Опухоли у детей / Л.А. Дурнов. Л. : Медицина, 1985. 118 с.
7. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека: руководство / под ред. Н.А. Краевского [и др.] М., 1982. C. 298.
8. Алгоритмы диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями // Онкологический журн. 2007. №3(3). С.207-209.
9. Principles and Practice of Oncology / Vincent T. Devita, Samuel Hellman, Steven A. Rosenber. 5-Edition. Philadelphia. Section 4. 1997.
10. Ackerman"s Surgical Pathology / Rosai, J. 7-Edition. Washington, 1989. P. 1650-1660.
Solid (лат.) - плотный
Гигантизм при рождении, пупочная грыжа, гипогликемия, макроглоссия.
Возникновение семейных опухолей: сарком мягких тканей, рака молочной железы, коры надпочечников и опухолей мозга.
Аутосомно-доминантный наследственный синдром. Включает гиперплазию паращитовидных желез, секретирующую опухоль гипофиза и опухоли кишечника.
Парагнглиомы, эпителиоидная лейомиосаркома желудка, доброкачественные хондромы легких у женщин и опухоли из леток Лейдига у мужчин.
Фиброзная остеодисплазия, кожные пятна цвета «кофе с молоком», преждевременное половое созревание, гиперфункция многих эндокринных желез с гиперпродукцией гормона роста. Развивается преимущественно у девочек.
MEN2a или синдром Сиппла: гиперпаратиреоз, медуллярная тиреоидная карцинома, феохромоцитома
MEN2b: медуллярная тиреоидная карцинома, синдром Марфана, феохромоцитома.
Гемобластомы сетчатки и мозжечка, феохромоцитомы
Пятна цвета «кофе с молоком» у 5% больных с феохромоцитомой и у 1% больных нейрофиброматозом обнаруживается феохромоцитома
Ганглии, находящиеся в непосредственной близости от нижней брыжеечной артерии, слева от бифуркации аорты.
Врожденный кишечный аганглиоз
Короткая, неподвижная шея, вследствие сращения шейных позвонков
Knudson и Strong доказывают, что оба близнеца имеют мутацию 11p13, но вторая мутация, приводящая к развитию опухоли наступает у одного близнеца.
Нарушение функции толстого кишечника и мочевого пузыря.
УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ
«БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИСТЕТ»
КАФЕДРА ОНКОЛОГИИ
М.Н. ШЕПЕТЬКО
В.В. БАРЬЯШ
ОПУХОЛИ ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА
Учебно-методическое пособие
Загрузка...