Клопидогрель официальная инструкция. Клопидогрел - официальная* инструкция по применению

Клопидогрель - синтетический антиагрегантный препарат, применяемый для профилактики тромботических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Действие препарата осуществляется за счет способности клопидогреля избирательно ингибировать связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов, вследствие чего угнетается активация комплекса гликопротеинов IIb/IIIa и снижается способность тромбоцитов к агрегации. Препарат увеличивает время кровотечения. Антиагрегантное действие клопидогреля является дозозависимым, при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах максимальный терапевтический эффект развивается в течение 3-7 дней. Препарат необратимо блокирует АДФ-рецепторы тромбоцитов, вследствие чего они теряют способность к агрегации, восстановление нормальной функции отмечается спустя 7 дней после отмены препарата, по мере обновления тромбоцитов.
После перорального применения препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата составляет около 50% и не зависит от приема пищи. Клопидогрель - пролекарство, метаболизируется в печени с образованием активного вещества - тиольного метаболита клопидогреля. Основным метаболитом является карбоксильное производное, по которому определяют фармакокинетический профиль. Пик концентрации препарата в плазме крови отмечается спустя 60 минут после перорального применения. Выводится с мочой и калом в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 8 часов.

Показания к применению

Препарат Клопидогрель применяется в качестве профилактического средства у пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности для профилактики атеротромбоза у пациентов перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, а также пациентов имеющих заболевания периферических артерий.
Препарат также применяют в комплексе с ацетилсалициловой кислотой для терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (в частности пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q).
Клопидогрель применяют в комплексном лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в случае, когда пациенту показана тромболитическая терапия.

Способ применения

Препарат Клопидогрель принимают перорально. Таблетку рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Прием препарата не зависит от приема пищи. Длительность курса лечения и дозы препарата обычно определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента.
Взрослым и пациентам пожилого возраста для профилактики атеротромбоза обычно назначают по 75мг препарата (1 таблетка) 1 раз в день. Прием препарата с целью профилактики после перенесенного инфаркта миокарда следует начинать спустя несколько дней, но не позднее, чем спустя 35 дней, после перенесенного ишемического инсульта - спустя 1 неделю, но не позднее, чем спустя 6 месяцев.
Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST обычно назначают однократно 300мг препарата (4 таблетки) в начале лечения, после чего переходят на прием 75мг препарата 1 раз в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Дозу ацетилсалициловой кислоты определяет лечащий врач индивидуально, обычно она составляет 75-325мг в сутки, однако, в связи с увеличением риска развития кровотечения не рекомендуется превышать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 100мг. Максимальный терапевтический эффект отмечается спустя 3 месяца после начала терапии.
При остром инфаркте миокарда обычно назначают однократно 300мг препарата в начале лечения, после чего переходят на применение 75мг препарата 1 раз в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. При лечении пациентов в возрасте старше 75 лет прием препарата начинают с 75мг препарата 1 раз в сутки, пропуская ударную дозу препарата в начале терапии. Длительность курса лечения не менее 4 недель.
Данные о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов, страдающих нарушением функции печени и/или почек, отсутствуют.

Побочные действия

При применении препарата Клопидогрель у пациентов отмечалось развитие таких побочных реакций:
Со стороны системы крови: тромбоцитопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия (в том числе апластическая анемия), в единичных случаях отмечалось развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры (синдром Мошковица) и пурпуры Геноха-Шенлейна. Кроме того, часто отмечалось развитие кровотечений различной локализации на фоне приема препарата клопидогрель, в том числе желудочно-кишечных и носовых кровотечений, а также глазных и внутричерепных кровоизлияний
Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени: стоматит, тошнота, рвота, нарушение пищеварения, боли в эпигастральной области, нарушения стула, гастрит и пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Кроме того, возможно повышение активности печеночных ферментов и повышение уровня билирубина в крови.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь, бронхоспазм, отек Квинке.
Другие: кашель, аритмия, легочная эмболия, повышенная утомляемость, спутанность сознания, головная боль, лихорадка, миалгия, артралгия, гематурия.
При развитии побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратится к лечащему врачу.
В случае развития кровотечения, в том числе скрытого, следует обратиться к лечащему врачу, так как препарат удлиняет время кровотечения и повышает риск развития осложнений при кровотечении. Если отмечается развитие избыточной кровоточивости, в том числе кровоточивости десен, необходимо провести исследование системы гемостаза, кроме того, при применении препарата клопидогрель рекомендуется регулярно контролировать функцию печени.
Пациент, принимающий препарат клопидогрель, должен информировать медицинских работников (в том числе стоматолога) о приеме данного препарата.

Противопоказания

:
Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.
Тяжелые нарушения функции печени, желтуха, сопровождающаяся холестазом.
В связи с тем, что препарат содержит лактозу, его не назначают пациентам с мальабсорбцией глюкозы-галактозы и наследственным дефицитом лактазы.
Препарат Клопидогрель не применяют для терапии пациентов с активными кровотечениями, в том числе с кровоточащей пептидной язвой или внутричерепным кровоизлиянием.
Препарат Клопидогрель противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.
В связи с недоказанной эффективностью и безопасностью применения препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет клопидогрель не следует применять в педиатрии.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим повышенный риск развития кровотечения вследствие перенесенной травмы, оперативных вмешательств, а также при нарушениях со стороны системы крови.
Препарат следует с осторожностью применять для лечения пациентов, страдающих нарушениями функции почек и/или печени.
Не следует принимать препарат в течение 7 дней до проведения планового оперативного вмешательства.

Беременность

:
Препарат Клопидогрель противопоказан к применению в период беременности в связи с тем, что безопасность препарата для плода не доказана.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о возможном прерывании грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При сочетанном применении препарата Клопидогрель с ацетилсалициловой кислотой отмечается взаимное усиление их действия на агрегацию тромбоцитов. Безопасность комбинированного лечения этими препаратами в течение более 12 месяцев не доказана.
Препарат следует с осторожностью применять одновременно с гепарином, однако назначение препарата клопидогрель пациентам, получающим терапию гепарином, не требует коррекции дозы последнего.
При назначении препарата пациентам, принимающим другие тромболитические лекарственные средства, следует соблюдать осторожность.
При одновременном применении клопидогреля с варфарином возможно повышение риска развития кровотечения. Не следует назначать клопидогрель пациентам, получающим терапию варфарином.
Препарат следует с осторожностью назначать с лекарственными средствами, имеющими высокую степень связи с белками плазмы.
При одновременном назначении препарата с нестероидными противовоспалительными препаратами следует соблюдать осторожность.
При одновременном применении препарата с антацидными лекарственными средствами не отмечалось изменения показателей фармакокинетики клопидогреля.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Клопидогрель пациентам, принимающим ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Передозировка

:
При применении завышенных доз препарата Клопидогрель у пациентов отмечается увеличение времени кровотечения.
Специфического антидота нет. При передозировке показана симптоматическая терапия. В случае, когда необходима немедленная коррекция состояния, показано переливание тромбоцитарной массы.

Условия хранения

Препарат Клопидогрель рекомендуется хранить в сухом месте вдали от прямых солнечных лучей при температуре не выше 25 градусов Цельсия.
Срок годности - 3 года.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 штук в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

Состав

:
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Клопидогреля бисульфата (в перерасчете на клопидогрель) - 75мг;
Вспомогательные вещества, в том числе лактоза.

Основные параметры

Название:	КЛОПИДОГРЕЛЬ
Код АТХ:	B01AC04 -

Итак, «Клопидогрель» применяют, дабы предотвратить агрегацию, то есть склеивание тромбоцитов. Ведь это явление - начальный этап образования тромбов, которые могут закупорить сосуды. Препарат выборочно подавляет действие веществ-антагонистов, которые это явление вызывают, и ставит преграду бесконтрольному увеличению тромбоцитов. При этом фосфодиэстераза остается активной, на нее лекарство не влияет.

Действие лекарства можно наблюдать уже спустя два часа после того, как оно было выпито. Однако максимально эффект положительный проявляется спустя четыре-семь дней, если принимать препарат постоянно. Сохраняется такое предотвращающее склеивание тромбоцитов действие весь период их жизни, то есть семь-десять дней.

Форма выпуска и состав

«Клопидогрель» (по латыни название пишется как Clopidogrel) производят в виде небольших таблеток в розовой оболочке. И находится в составе каждой - 75 мг клопидогреля бисульфата либо гидросульфата, это и есть действующее вещество. Кроме него есть еще вещества, которые обычно фармакологи классифицируют как вспомогательные. Это стеарат магния и безводная лактоза, полиэтиленгликоль 6000 и прежелатинизированный крахмал, а также микрокристаллическая целлюлоза и касторовое масло (гидрогенизированное). Оболочка же таблеток состоит из гипромеллозы, диоксида титана, гипромеллозы, полиэтиленгликоля 600 и 400 и алюминиевого лака. Препарат отпускается в аптеках строго по рецепту врача.

Аналоги

У «Клопидогреля» довольно много аналогов, данные фармацевтические препараты с различными названиями объединяет одно и то же действующее вещество. Если доктор прописал не просто средство для уменьшения риска образования тромбов, а конкретно лекарство с клопидогрель бисульфатом, можно подобрать препарат из следующего списка:

• «Клопидогрель-Тева»
• «Клопидогрель Плавикс»
• «Детромб»
• «Агрегаль»
• «Деплатт»
• «Клопигрант»
• «Зилт»
• «Кардутол»
• «Клопидогрел-ЛЕКВСМ»
• «Клопидекс»
• «Клопидрогела бисульфат»
• «Клопидогрела гидросульфат»
• «Клопилет»
• «Листаб»
• «Плагрил»
• «Таргетек»
• «Плогрель»
• «Эгитромб»
• «Трокен»

Разница у данных препаратов есть в цене, она может колебаться в пределах от 300 до 800 рублей. Однако только на стоимость ориентироваться нельзя. Нужно получить консультацию кардиолога, который поможет подобрать препарат, устраивающий и по цене, и по лечебным свойствам.

Показания к применению

«Клопидогрель», как и его аналоги, назначаются в первую очередь после ишемического инсульта либо инфаркта миокарда. Данный препарат применяется для профилактики таких осложнений, как тромбозы, а также при окклюзии периферических артерий, то есть перекрытии кровотока тромбами.

Также лекарство эффективно в случае коронарного синдрома в его острой фазе. Но в данной ситуации врач назначает «Клопидогрель» обязательно в комплексе с «Аспирином». Аналогичная терапия часто проводится и для того, чтобы предотвратить атеротромбоз. Если у пациента диагностирована стенокардия либо был инфаркт миокарда, но без зубца Q, лечение проводится без подъема сегмента ST. Как и в случае прохождения стентирования путем коронарного вмешательства. Когда инфаркт острый и есть возможность провести тромболизис дополнительно, сегмент ST поднимают.

Противопоказания

Есть случаи, когда препарат принимать противопоказано. Врач не должен назначать «Клопидогрель», если у пациента выявлены:

• гиперчувствительность к любым составляющим лекарства;
• острое кровотечение, в том числе и внутричерепное кровоизлияние либо язвенное кровотечение;
• тяжелая форма печеночной недостаточности;
• беременность, а также период кормления ребенка;
• возраст менее 18 лет.

Препарат нужно принимать с огромной осторожностью, если пациент пьет варфарин; нестероидные противовоспалительные медикаменты, в том числе и ингибиторы ЦОГ-2; АСК; гепарин; ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Также большой осторожности требует назначение «Клопидогреля» при умеренной печеночной и хронической почечной недостаточностях, предрасположенности пациента к кровотечениям, после операций и травм.

Побочное действие

Как и терапия любым синтезированным препаратом, лечение «Клопидогрелем» может вызвать ряд нежелательных последствий для различных систем организма и отдельных его органов:

• Система свертывания крови: уже в первый месяц такой терапии могут появиться кровотечения и гематомы, это случается довольно часто; реже возникают конъюнктивные кровотечения; иногда - внутричерепные.
• Система кроветворения: иногда появляется гранулоцитопения, синдром Мошкович, анемия, в том числе апластическая и панцитопения.
• Нервная система: довольно редко возникают головные боли и головокружения, парестезия; нечасто проявляется вертиго; очень редко приходят галлюцинации, спутанность сознания.
• Сердце и кровеносные сосуды: довольно часто появляются гематомы; порой возникают сильные кровотечения и васкулит, падает артериальное давление.
• Органы дыхания: кровотечения из носа и легочные, бронхоспазм, кровохарканье, интерстициальный пневмонит.
• Пищеварительный тракт: диспепсия и диарея, боли в животе, колит, язва желудка, гастрит, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, запоры, метеоризм, рвота, тошнота, забрюшинное кровотечение, панкреатит, острая печеночная недостаточность, стоматит, гепатит, слишком высокая активность ферментов печени.
• Мышечно-костная система: миалгия, артралгия, артрит.
• Кожа: экзема, плоский лишай и эритематозная сыпь, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона).
• Мочевыводящая система: гиперкреатининемия, гематурия, гломерулонефрит.
• Аллергии: крапивница, сывороточная болезнь, ангионевротический отек, различные псевдоаллергические реакции.

Бывает, хотя и очень редко, при терапии повышается температура тела, такое явление обычно принимают за один из симптомов простуды.

Применение и дозировка

Таблетки «Клопидогрель» надо принимать перорально, желательно не разжевывая, а проглатывая их. Но только по схеме, назначенной лечащим врачом, и в указанной им дозировке. Хорошо, что прием не зависит от приема пищи, можно пить лекарство и после еды, и до, но лучше в одно и то же время. То есть если приняли таблетку утром, то следующую тоже надо пить с утра, если вечером - то и на другой день принимать препарат вечером.

Если врач назначил «Клопидогрель» как профилактическое средство от атеротромбоза, он наверняка пропишет не более одной таблетки, то есть 75 мг в сутки. Так как препарат предотвращает тромботические осложнения, принимать его надо вскоре после ишемии или инфаркта, не позже, чем через 30 дней, а лучше спустя несколько суток. Курс не должен превышать 35 дней.

В более серьезных случаях и прием препарата более длительный, но сколько именно надо пить таблетки, решает врач. Если у пациента коронарный синдром, терапия проводится по-другому: сначала так называемая ударная доза, то есть четыре таблетки препарата, а затем - по одной. И обязательно одновременно - ацетилсалициловую кислоту. Обычно состояние здоровья улучшается в течение трех месяцев с момента начала лечения.

При остром инфаркте таблетки назначают однократно в большой дозировке - 300 мг. Потом по одной таблетке ежедневно в комплексе с «Аспирином». Лечебного эффекта обычно удается добиться спустя неделю.

каждая таблетка содержит: активное вещество - клопидогрел (в форме клопидогрела бисульфата) - 75 мг; вспомогательные вещества: маннит, натрия кроскармеллоза, макрогол 4000, кросповидон, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, пропиленгликоль, титана диоксид, кармуазин Е-122, тальк.

Описание

таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета, двояковыпуклые. На поверхности таблеток допускается шероховатость пленочного покрытия.

Фармакологическое действие

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP450 для образования активного метаболита. Активный метаболит селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Yn и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимости связывания рецепторов тромбоциты теряют свою функцию на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 суток), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны, или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, подавление тромбоцитов бывает достаточным не у всех пациентов.

Фармакодинамические эффекты

Регулярный последующий прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, с первого дня. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием суточной дозы 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика

Абсорбция. После однократного и повторного перорального приема доз 75 мг в сутки, клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации основного соединения в плазме (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после одной пероральной дозы 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела, всасывание составляет, по крайней мере, 50%.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщенной in vitro в широких пределах концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, циркулирующих в кровотоке), другой (15%) опосредован многочисленными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro быстро и необратимо, вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

С max активного метаболита в два раза выше после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, чем после четырех дней приема поддерживающей дозы 75 мг. С max наблюдается в период 30-60 минут после приема препарата.

Элиминация. Около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. После одной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов. Время полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo , изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. На аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 приходится большинство аллелей со сниженной функцией у белокожих (85%) и азиатов (99%) с недостаточным метаболизмом. К другим аллелям с отсутствующей или сниженной функцией относятся в числе прочих CYP2C19*4, *5, *6, *7 и*8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболитической активностью CYP2C19 составляет примерно 2% у европеоидной расы, 4% у негроидной расы и 14% у монголоидной расы.

Объема проведенных исследований не достаточно для того, чтобы обнаружить различия в исходах для пациентов с недостаточным метаболизмом клопидогрела.

Особые популяции

Нарушение функции почек. Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при приеме 75 мг клопидогрела в сутки оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с больными, у которых клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин и здоровыми лицами. При этом ингибирующий эффект в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, время кровотечения было удлинено в той же мере, как и у здоровых лиц, получивших 75 мг клопидогрела в день. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью при приеме в течение 10 дней суточной дозы 75 мл клопидогрела АДФ-индуцированное подавление агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых лиц. Среднее значение увеличения времени кровотечения было также подобно в двух группах.

Раса. Преобладание аллелей CYP2C19, результатом которых является промежуточный и плохой метаболизм с участием CYP2C19, различается в зависимости от расы или этнической принадлежности. В литературе имеются лишь ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить клиническое значение генотипа данной CYP на клинические исходы.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий у:

1. пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий;

2. пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, подлежащие чрескожному коронарному вмешательству, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.

Клопидогрел показан к применению взрослым пациентам для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии. У пациентов с мерцательной аритмией (МА) с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К (АВК), и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, клопидогрел показан к применению в сочетании с АСК для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Противопоказания

- повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства;
- тяжелое нарушение функции печени;
- острое патологическое кровотечение, например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии.

Беременность и период лактации

Беременность. Ввиду отсутствия адекватных клинических данных по безопасности, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности.

Исследования по влиянию клопидогрела на беременность, проведенные на животных, не показали отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, родовой акт и постнатальное развитие.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Исследования на животных доказали, что препарат проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание следует прекратить во время лечения клопидогрелом.

Так как большинство лекарственных средств выделяются с грудным молоком, а также по причине возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания следует принимать, учитывая необходимость терапии клопидогрелом кормящей матери.

Репродуктивная функция. В исследованиях на животных не было выявлено влияния клопидогрела на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы

Клопидогрел предназначен для приема внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.

Дозы

Взрослые и пожилые люди

Обычная суточная доза - 75 мг внутрь один раз в сутки.

Острый коронарный синдром :

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q ): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг, поскольку более высокие дозы АСК сопряжены с повышенным риском кровотечения. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают применение схемы в течение 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев.

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST : клопидогрел назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с другими тромболитиками или без. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК по истечении четырех недель в данном случае не изучалась.

Мерцательная аритмия : 75 мг клопидогрела один раз в сутки. Назначить АСК (75-100 мг/сут) и продолжить прием в сочетании с клопидогрелом.

В случае пропуска приема дозы :

Менее чем 12 часов после обычного времени приема: необходимо принять дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время;

Более 12 часов после обычного времени приема: следует принять следующую дозу в запланированное время, не удваивая ее.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения клопидогрела в педиатрической популяции не установлены.

Пациенты с нарушениями функции почек

Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек невелик.

Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт лечения пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, невелик.

Побочное действие

Побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто ≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко ≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным). В каждом классе систем органов нежелательные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Кровь и лимфатическая система: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. тяжелая нейтропения; очень редко – тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, приобретенная гемофилия А, анемия, тяжелая тромбоцитопения.

Иммунная система: очень редко – анафилактические реакции, сывороточная болезнь, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел).

Психические нарушения: очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.

Нервная система: нечасто – внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко – вкусовые нарушения.

Органы зрения: нечасто – кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Органы слуха и вестибулярный аппарат: редко – головокружение.

Сосудистая система: часто – гематома; очень редко - тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.

Респираторная система, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – носовое кровотечение; очень редко – кровохаркание, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечная система: часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровотечение; очень редко – желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит.

Гепатобилиарная система: очень редкие – острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функционального теста печени.

Кожа и подкожные ткани: часто - кровоподтеки; нечасто - сыпь, зуд, пурпура; очень редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), лекарственно- индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.

Опорно-двигательная система, соединительная ткань и кости: очень редко – скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.

Почки и мочевыводящая система: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Репродуктивная система и грудные железы: гинекомастия.

Общие расстройства: часто - кровотечения в месте пункции; очень редко - повышенная температура.

Лабораторные исследования: нечасто - удлинение времени кровотечения и снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.

Лечение: антидот клопидогрела не был обнаружен. Если требуется быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как это может увеличивать интенсивность кровотечений. Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозах 75 мг/сут не изменял фармакокинетику S-варфарина или MHO у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, совместное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения ввиду независимых эффектов на гемостаз. Влияние клопидогрела на метаболизм некоторых лекарственных средств, например, фенитоин и толбутамид и тех НПВП, метаболизм которых происходит с помощью фермента Р4502С9, маловероятно. Данные исследований указывают на то, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются при помощи CYP2C9, могут безопасно применяться совместно с клопидогрелом.

Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa : назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с клопидогрелом требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако, одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки не вызывало достоверного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно и оно ведет к повышению опасности кровотечения. Поэтому совместное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Меры предосторожности»). Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение до 1 года.

Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако, безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Меры предосторожности»).

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клиническом испытании на здоровых добровольцах совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако, из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими НПВП, в настоящее время не ясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении всех таких препаратов. Таким образом, назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом требует осторожности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): в связи с тем, что СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, необходимо с осторожностью одновременно применять клопидогрел с СИОЗС.

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. К таким лекарственным средствам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксакарбазепин, хлорамфеникол, эфавиренз. Если одновременно с клопидогрелом требуется использование ингибиторов протонной помпы, рекомендуется использование препаратов с наименьшей ингибирующей активностью в отношении CYP2C19, таких как пантопразол или лазопразол.

Совместное применение клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 часов между приемами) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45% (при приеме нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне поддерживающей дозы). При совместном приеме клопидогрела и омепразола среднее подавление агрегации тромбоцитов было снижено на 39% (при приеме нагрузочной дозы) и 21% (на фоне поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол показывает схожие результаты при взаимодействии с клопидогрелом. Поэтому, в качестве меры предосторожности, следует избегать одновременного применения омепразола и эзомепразола с клопидогрелом.

Менее выраженное понижение действия метаболита наблюдается при применении совместно с пантопразолом и лансопразолом. Допустимо совместное использование клопидогрела и пантопразола.

Доказательства того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2 (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарное действие клопидогрела, отсутствуют.

Лекарственные средства – субстраты цитохрома CYP 2 C 8: было показано, что клопидогрел увеличивал экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали увеличение экспозиции репаглинида за счет ингибирования CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Из-за риска повышенной концентрации в плазме следует с осторожностью применять клопидогрел совместно с лекарственными средствами, прежде всего метаболизирующимися с участием цитохрома CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел).

Другие препараты: не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином (или с обоими препаратами), фенобарбиталом, эстрогенами, дигоксином, теофиллином и антацидными средствами.

Результаты исследований CAPRIE показали, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C9, можно совместно применять с клопидогрелом.

Согласно клиническим испытаниям у пациентов, получавших одновременно с клопидогрелом различные препараты, кроме описанных выше, включая диуретики, блокаторы бета-рецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодилататоры, антидиабетические препараты (включая инсулин), антиэпилептические средства и антагонисты GP IIb/IIIа, не было отмечено клинически значимых побочных взаимодействий.

Меры предосторожности

Кровотечения и гематологические побочные эффекты

В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на развитие кровотечения и гематологических побочных эффектов, необходимо немедленно провести анализ крови. Ввиду повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность при совместном приеме клопидогрела с варфарином.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными средствами, связанными с риском кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходим тщательный контроль проявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Необходимо сообщить лечащему врачу и стоматологу о приеме препарата, если пациенту предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

Клопидогрел должен применяться с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). При приеме клопидогрела следует с осторожностью использовать лекарственные средства, способные вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта (например, ацетилсалициловая кислота и НПВП).

Следует знать, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне приема клопидогрела (одного или в комбинации с АСК), требует больше времени, необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Были отмечены очень редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании либо с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек, либо с лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случае подтвержденного увеличения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени с или без кровотечения, следует рассмотреть вероятность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, терапию клопидогрелом следует прекратить.

Ишемический инсульт

Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP 2 C 19)

У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 клопидогрел в рекомендованных дозах дает меньшее количество активного метаболита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, проходящие терапию клопидогрелом в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19.

Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

CYP 2 C 8 субстраты

Требуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно с клопидогрелом лекарственные средства – субстраты изофермента CYP2C8.

Аллергическая перекрестная реактивность

Следует проверять наличие у пациента в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку известны случаи развития аллергической перекрестной реактивности с тиенопиридинами. Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны тщательно наблюдаться во время лечения на признаки гиперчувствительности к клопидогрелу. Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций различной степени тяжести, таких как сыпь, отек Квинке, или к гематологическим перекрестным реакциям, таким как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых были аллергические реакции в анамнезе и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин.

В состав лекарственного средства входит краситель кармуазин (Е-122), который может вызвать аллергические реакции.

Нарушения функции почек

Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушенной функцией почек ограничен. Препарат следует применять таким пациентам с осторожностью.

Нарушения функции печени

Клопидогрел следует применять с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.

Форма выпуска

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. Одну или три контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Аналоги

Рецепт

Rp: Tab. Clopidogreli 0,075
D.t.d: №14 in tab.
S: По 1 раз в день.

Фармакологическое действие

Клопидогрель – антиагрегантный препарат. Действие препарата осуществляется за счет способности клопидогреля избирательно ингибировать связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов, вследствие чего угнетается активация комплекса гликопротеинов IIb/IIIa и снижается способность тромбоцитов к агрегации. Препарат увеличивает время кровотечения. Антиагрегантное действие клопидогреля является дозозависимым, при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах максимальный терапевтический эффект развивается в течение 3-7 дней. Препарат необратимо блокирует АДФ-рецепторы тромбоцитов, вследствие чего они теряют способность к агрегации, восстановление нормальной функции отмечается спустя 7 дней после отмены препарата, по мере обновления тромбоцитов. После перорального применения препарат быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата составляет около 50% и не зависит от приема пищи. Клопидогрель – пролекарство, метаболизируется в печени с образованием активного вещества – тиольного метаболита клопидогреля. Основным метаболитом является карбоксильное производное, по которому определяют фармакокинетический профиль. Пик концентрации препарата в плазме крови отмечается спустя 60 минут после перорального применения. Выводится с мочой и калом в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 8 часов.

Способ применения

Препарат принимают перорально. Таблетку рекомендуется глотать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая достаточным количеством воды. Прием препарата не зависит от приема пищи. Длительность курса лечения и дозы препарата обычно определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Взрослым и пациентам пожилого возраста для профилактики атеротромбоза обычно назначают по 75мг препарата (1 таблетка) 1 раз в день. Прием препарата с целью профилактики после перенесенного инфаркта миокарда следует начинать спустя несколько дней, но не позднее, чем спустя 35 дней, после перенесенного ишемического инсульта – спустя 1 неделю, но не позднее, чем спустя 6 месяцев. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST обычно назначают однократно 300мг препарата (4 таблетки) в начале лечения, после чего переходят на прием 75мг препарата 1 раз в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Дозу ацетилсалициловой кислоты определяет лечащий врач индивидуально, обычно она составляет 75-325мг в сутки, однако, в связи с увеличением риска развития кровотечения не рекомендуется превышать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 100мг. Максимальный терапевтический эффект отмечается спустя 3 месяца после начала терапии. При остром инфаркте миокарда обычно назначают однократно 300мг препарата в начале лечения, после чего переходят на применение 75мг препарата 1 раз в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. При лечении пациентов в возрасте старше 75 лет прием препарата начинают с 75мг препарата 1 раз в сутки, пропуская ударную дозу препарата в начале терапии. Длительность курса лечения не менее 4 недель. Данные о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов, страдающих нарушением функции печени и/или почек, отсутствуют.

Показания

Препарат применяется в качестве профилактического средства у пациентов, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности для профилактики атеротромбоза у пациентов перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, а также пациентов имеющих заболевания периферических артерий. Препарат также применяют в комплексе с ацетилсалициловой кислотой для терапии острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (в частности пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q). Клопидогрель применяют в комплексном лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в случае, когда пациенту показана тромболитическая терапия.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата. Тяжелые нарушения функции печени, желтуха, сопровождающаяся холестазом. В связи с тем, что препарат содержит лактозу, его не назначают пациентам с мальабсорбцией глюкозы-галактозы и наследственным дефицитом лактазы. Препарат не применяют для терапии пациентов с активными кровотечениями, в том числе с кровоточащей пептидной язвой или внутричерепным кровоизлиянием. Препарат противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. В связи с недоказанной эффективностью и безопасностью применения препарата у пациентов в возрасте младше 18 лет клопидогрель не следует применять в педиатрии. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим повышенный риск развития кровотечения вследствие перенесенной травмы, оперативных вмешательств, а также при нарушениях со стороны системы крови. Препарат следует с осторожностью применять для лечения пациентов, страдающих нарушениями функции почек и/или печени. Не следует принимать препарат в течение 7 дней до проведения планового оперативного вмешательства.

Побочные действия

При применении препарата Клопидогрель у пациентов отмечалось развитие таких побочных реакций: Со стороны системы крови: тромбоцитопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия (в том числе апластическая анемия), в единичных случаях отмечалось развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры (синдром Мошковица) и пурпуры Геноха-Шенлейна. Кроме того, часто отмечалось развитие кровотечений различной локализации на фоне приема препарата клопидогрель, в том числе желудочно-кишечных и носовых кровотечений, а также глазных и внутричерепных кровоизлияний Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени: стоматит, тошнота, рвота, нарушение пищеварения, боли в эпигастральной области, нарушения стула, гастрит и пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, возможно повышение активности печеночных ферментов и повышение уровня билирубина в крови. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь, бронхоспазм, отек Квинке. Другие: кашель, аритмия, легочная эмболия, повышенная утомляемость, спутанность сознания, головная боль, лихорадка, миалгия, артралгия, гематурия. При развитии побочных эффектов следует прекратить прием препарата и обратится к лечащему врачу. В случае развития кровотечения, в том числе скрытого, следует обратиться к лечащему врачу, так как препарат удлиняет время кровотечения и повышает риск развития осложнений при кровотечении. Если отмечается развитие избыточной кровоточивости, в том числе кровоточивости десен, необходимо провести исследование системы гемостаза, кроме того, при применении препарата клопидогрель рекомендуется регулярно контролировать функцию печени. Пациент, принимающий препарат клопидогрель, должен информировать медицинских работников (в том числе стоматолога) о приеме данного препарата.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 штук в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

ВНИМАНИЕ!

Информация на просматриваемой вами странице создана исключительно в ознакомительных целях и никак не пропагандирует самолечение. Ресурс предназначен для ознакомления сотрудников здравоохранения с дополнительными сведениями о тех или иных медикаментах, повысив тем самым уровень их профессионализма. Использование препарата "Клопидогрель " в обязательном порядке предусматривает консультацию со специалистом, а также его рекомендации по способу применения и дозировке выбранного вами лекарства.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

Производитель: Санофи Винтроп Индустрия

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Clopidogrel

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№011057

Дата регистрации: 06.10.2017 - 06.10.2022

Предельная цена: 283.32 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Плавикс

Международное непатентованное наименование

Клопидогрел

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - клопидогрела гидросульфат (эквивалентно клопидогрелу основанию 75,000 мг) 97,875 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное,

состав оболочки: Опадрай 32 K 14834, тип II (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа (III) оксид красный), воск карнаубский.

Описание

Таблетки круглой формы, со слегка выпуклой поверхностью, покрытые оболочкой розового цвета, с маркировкой «75» на одной стороне и «1171» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов. Клопидогрел.

Код АТХ ВО1АС04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь in vitro с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание in vitro является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro and in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. In vitro активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Выведение

После приема клопидогрела, меченого- 14С, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo , изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из 4-х CYP2C19 групп метаболизаторов (ультрабыстрые, быстрые, средние и медленные) был оценен фармакокинетический и антитромбоцитарный эффект с приемом 300 мг с последующим 75 мг в сутки и 600 мг с последующим 150 мг в сутки клопидогрела, каждая в течении 5 дней (равновесное состояние). Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдалось. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом была ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 300 мг/75 мг антитромбоцитарная ответная реакция была пониженной у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) - средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы были на режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом была больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составила 32% (24 часа) и 61% (день 5), что было больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находившимся на режиме 300 мг/75 мг. Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не был установлен.

Экспозиция активным метаболитом была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), было ниже (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, было аналогичным, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах тоже было аналогичным.

Расовая принадлежность

Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности (см. «Фармакогенетика»). Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP2С19 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий

Взрослые больные, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до

менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или

больные с диагностированным заболеванием периферических артерий

Взрослые больные, страдающие синдромом острой коронарной

недостаточности:

Синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST

(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том

числе больным, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного

коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК

у больных на медикаментозном лечении, пригодных для проведения

тромболитической терапии;

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

Взрослые больные с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, больные с непереносимостью

антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК

Способ применения и дозы

Для приёма внутрь. Можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Взрослые и пожилые больные

Клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг.

У больных, страдающим синдромом острой коронарной недостаточности:

Синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался (см. «Фармакодинамика»).

Больным с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-100 мг в сутки) и продолжить её применение в комбинации с клопидогрелем (см. «Фармакодинамика»).

Если доза пропущена:

Прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства: больным следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приёма лекарства

Прошло больше 12 часов: больным следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приёма лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения пациентов с нарушением почечной функции ограничен (см. «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен (см. «Особые указания»).

Побочные действия

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100, 1/10)

Гематома и травматический ушиб

Носовое кровотечение

Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

Кровотечение в месте пункции

Нечасто (≥1/1000,<1/100)

Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

Внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с

летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

Кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

Язва желудка и двенадцатипёрстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,

метеоризм

Сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура)

Гематурия

Удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение

числа тромбоцитов

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Нейтропения, в т.ч. тяжёлая

Вертиго (вестибулярное головокружение)

Ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко (<1/10000)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия,

панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная

гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

Галлюцинации, спутанность сознания

Нарушения вкусового восприятия

Тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит,

гипотензия

Кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное кровотечение),

бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония

Желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным

исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит

Острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели

анализов функции печени

Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром

Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай

Скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия

Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

Лихорадка

Частота неизвестна

Развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувствительность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и прасугрел (см. «Особые указания»)

Репортирование заподозренных нежелательных реакций

Репортирование заподозренных нежелательных реакций является важным и после регистрации препарата. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения "польза/риск" для лекарственного средства. Работников здравоохранения необходимо просить сообщать о любых заподозренных нежелательных реакциях через национальную систему оповещения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из

вспомогательных веществ

Тяжёлое нарушение функции печени

Острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние

Лекарственные взаимодействия

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение (см. «Особые указания»). Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у больных, длительно принимавших терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов.

Ингибиторы гликопротеина IIb /IIIа : клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа (см. «Особые указания»)

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью (см. «Особые указания».). Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года (см. «Фармакодинамика»).

Гепарин: в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью (см. «Особые указания»).

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК (см. «Побочные действия»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) : в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности (см. «Особые указания»).

СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. В целях предосторожности, не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (см. «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):

Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.

Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. «Особые указания»).

Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем.

Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы (см. «Побочные действия»). Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Следует тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует проинформировать, что при приёме Плавикса (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения Плавикса, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение больных с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём клопидогрела следует отменить.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, Плавикс® не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: В случае больным, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, при рекомендованных дозах у клопидогрела образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19.

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19 (см. перечень ингибиторов CYP2C19 в «Лекарственные взаимодействия»; см. также «Фармакокинетика»).

Перекрестные реакции среди тиенопиридинов

В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел) (см. «Побочные деййствия»). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.

Нарушение функции почек

Опыт лечения Плавиксом больных с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких больных Плавикс® следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции Плавикс® должен применяться с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Плавикс содержит лактозу. Больным с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует. Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Плавикса у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Беременность

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения Плавиксом не следует продолжать кормление грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Плавикс не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Передозировка

Симптомы: передозировка после приёма клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения.

Лечение: в случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела.

Форма выпуска и упаковка