Ингибиторы карбоангидразы
| Место действия Преимущественно проксимальный каналец. Механизм действия В норме Фермент карбоангидразаускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. Реабсорбция Na + при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов. В апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт – вход в клетки Na + в обмен на выход в первичную мочу Н + . В моче образуется угольная кислота. Карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа. Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду . Угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы . Катионы Н + выходят в первичную мочу антипортом с Na + Анионы НСО 3 - выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na + . Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия. Ингибирует активный центр карбоангидразы различных тканей. При блокаде карбоангидразы диакарбомнарушаются: Дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na + , НСО 3 - и выход в мочу Н + . Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Щелочной резерв крови снижается. Реакция мочи смещается в щелочную сторну. Следствием снижения активности фермента является Ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и Их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия . Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект т. к. реабсорбция Na + компенсаторно возрастает в восходящей части петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях. 1) Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление. 2) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. 3) В цилиарном теле глазного яблока диакарб угнетает продукцию внутриглазной жидкости. 4) В париетальных клетках желез желудка диакарб нарушает образование соляной кислоты. Скорость и длительность действия Максимальная концентрация в крови уже через 2 часа. Действие до 24 часов. Выраженность действия Слабый диуретик. Изменение кислотно-основного состояния в крови Гиперхлоремический ацидоз. Основные эффекты1. Снижение внутриглазного и внутричерепного давления. 2. Снижение возбудимости нейронов мозга. 3. Увеличение экскреции калия с мочой . 4. Незначительное увеличение диуреза. Применение Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеетВнутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день. Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов. 1. Глаукома . Лечение глаукомы и купирование глаукоматозного криза. Можно использовать местно в виде глазных капель. Ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции камерной влаги. 2. Снижение внутричерепного давления . Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга. 3. Эпилепсия . (petit mal) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов. 4. Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности. Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра. 5. Острая горная болезнь . Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода. Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями. 7. Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма. 1. Гипокалиемия . 2. Гиперхлоремический ацидоз . 3. Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путя х за счёт уменьшения выделения цитратов. 4. Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней. 5. Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость. ВзаимодействиеДля усиления диуретического эффекта их комбинируют с тиазидами , при этом резко возрастает выведение калия и опасность развития гипокалиемии. Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого системного ацидоза. Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями (хинидин, эфедрин). Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при одновременном приёме солей калия. |
Патогенез глаукомы независимо от ее разновидности включает два механизма.
Один из них действует в переднем отделе глаза и приводит в конечном итоге к повышению внутриглазного давления.
Другой механизм, локализующийся в заднем отделе глазного яблока, служит причиной атрофии зрительного нерва.
Глаукоматозный процесс начинается в переднем отделе глаза, изменения в зрительном нерве являются следствием действия на него повышенного ВГД.
Ведущим патогенетическим фактором, вызывающим повреждение зрительного нерва и ухудшение зрительных функций, является повышение офтальмотонуса.
Повышенное ВГД вызывает механическую деформацию решетчатой пластинки склеры, ущемление в ее канальцах пучков нервных волокон и нарушение микроциркуляции крови в этой зоне.
В связи с этим основные методы лечения направлены на снижение ВГД до уровня, который предотвращает дальнейшую атрофию волокон зрительного нерва.
Карбоангидраза – фермент, являющийся цинкопротеидом.
Наличие этого фермента дает организму возможность освобождаться от избытка СО2.
Как правило, КА сосредоточена в клеточных элементах, она не обнаруживается в тканевых жидкостях.
В организме человека данный фермент встречается в эритроцитах, клетках поджелудочной железы, слизистой оболочки желудка, околоушной слюнной железы, почек, ресничного тела глаза.
Карбоангидраза катализирует превращение карбоксида в угольную кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Угольная кислота впоследствии диссоциирует (H+ + HCO3–).
Эта реакция – ключ к секреторным физиологическим процессам во многих тканях, в том числе и в глазу.
В результате угнетения активности карбоангидразы в почках происходит уменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбции бикарбоната и Na+ эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выделение воды. При этом наблюдается повышение pH мочи и потеря ионов калия.
В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги.
Однако применение пероральных ИКА, таких как ацетазоламид и метазоламид, сопровождается побочными явлениями. Побочные эффекты включают симптомы недомогания, парестезии, желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота и другие симптомы), потерю веса, депрессию, анорексию и потерю либидо.
Возникновение побочных эффектов системного характера ограничивает применение пероральных ингибиторов карбоангидразы для длительного лечения глаукомы.
В основном они используются для лечения острого приступа глаукомы, купирования реактивного повышения ВГД после лазерных вмешательств или в течение короткого времени для подготовки больного перед антиглаукоматозной операцией.
Местные ингибиторы КА, специфически подавляя КА II цилиарного тела, не оказывают других значимых фармакологических эффектов.
В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.
Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.
Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.
Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T 1/2 составляет 6-9 ч.
Место в терапии
Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной СН, основными показаниями к их применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алколоза, вызванного другими диуретиками.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную структуру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях ЦНС.
Основными противопоказаниями к назначению являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный СД, тяжелая дыхательная недостаточность).
Ингибиторы карбоангидразы – это один из видов мочегонных средств, которые, как ни парадоксально, самостоятельно не применяются в качестве диуретиков (мочегонных средств). В основном ингибиторы карбоангидразы применяются при глаукоме.
Механизм действия ингибиторов карбоангидразы
Карбоангидраза в эпителии проксимальных канальцев нефрона катализирует дегидратацию угольной кислоты, что является ключевым звеном в реабсорбции бикарбонатов. При действии ингибиторов карбоангидразы бикарбонат натрия не реабсорбируется, а выделяется с мочой (моча становится щелочной). Вслед за натрием из организма с мочой выводится калий и вода. Мочегонное действие веществ этой группы слабое, так как почти весь выделившийся в мочу в проксимальных канальцах натрий задерживается в дистальных частях нефрона. Поэтому в качестве диуретиков ингибиторы карбоангидразы в настоящее время самостоятельно не применяются .
Препараты ингибиторов карбоангидразы
Ацетазоламид
Ацетазоламид (диакарб) является наиболее известным представителем данной группы диуретиков. Он хорошо всасывается в ЖКТ и в неизмененном виде быстро выделяется с мочой (то есть действие его кратковременное). Аналогичные ацетазоламиду препараты – дихлорфенамид (даранид) и метазоламид (нептазан).
Метазоламид относится также к классу ингибиторы карбоангидразы. Имеет более длительный период полувыведения, чем ацетазоламид и менее нефротоксичен.
Дорзоламид . Показан для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или с глазной гипертензией, которые недостаточно реагируют на бета-адреноблокаторы.
Бринзоламид (торговые наименования Azopt, Alcon Laboratories, Inc, Befardin Fardi MEDICALS) относится также к классу ингибиторы карбоангидразы. Используется для снижения внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией. Активно применяется сочетание бринзоламида с тимололом на рынке под торговым названием Азарга (Azarga).
Побочные эффекты
Ингибиторы карбоангидразы оказывают следующие основные побочные эффекты:
- гипокалиемия;
- гиперхлоремический метаболический ацидоз;
- фосфатурия;
- гиперкальциурия с риском образования почечных камней;
- нейротоксичность (парестезии и сонливость);
- аллергические реакции.
Противопоказания
Ацетазоламид, как и другие ингибиторы карбоангидразы, противопоказан при циррозе печени, так как подщелачивание мочи препятствует выделению аммиака, что приводит к энцефалопатии.
Показания к применению
Ингибиторы карбоангидразы в основном используются для лечения глаукомы. Они также могут быть использованы для лечения эпилепсии и острой горной болезни. Так как они способствуют растворению и выведению мочевой кислоты, они могут быть использованы при лечении подагры.
Ацетазоламид применяется при следующих состояниях:
- Глаукома (снижает продукцию внутриглазной жидкости сосудистым сплетением цилиарного тела.
- Лечение эпилепсии (petit mal). Ацетазоламид эффективен при лечении большинства типов припадков, в том числе тонико-клонических и абсансов, хотя и имеет ограниченную пользу, так как при длительном применении развивается толерантность.
- Для профилактики нефропатии при лечении лейкозов, так как при распаде клеток освобождается большое количество пуриновых оснований, которые обеспечивают резкое увеличение синтеза мочевой кислоты. Подщелачивание мочи ацетазоламидом из-за выделения бикарбонатов тормозит нефропатию вследствие выпадения кристаллов мочевой кислоты.
- Для повышения диуреза при отеках и коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза при ХСН. За счет снижения реабсорбции NaCl и бикарбонатов в проксимальных канальцах.
Однако ни при одном из этих показаний назначение ацетазоламида не является основным фармакологическим лечением (препаратом выбора). Ацетазоламид назначается также при горной болезни (так как он вызывает ацидоз, который приводит к восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии).
Ингибиторы карбоангидразы при лечении горной болезни
На большой высоте парциальное давление кислорода ниже, и люди должны дышать быстрее, чтобы получить достаточное для жизни количество кислорода. Когда это происходит, парциальное давление углекислого газа CO2 в легких уменьшается (просто выдувается при выдохе), в результате чего возникает дыхательный алкалоз. Этот процесс, как правило, компенсируется почками благодаря экскреции бикарбонатов и благодаря этому вызывается компенсаторный метаболический ацидоз, но этот механизм занимает несколько дней.
Более непосредственное лечение это ингибиторы карбоангидразы, которые предотвращают поглощение бикарбоната в почках и помогают скорректировать алкалоз. Ингибиторы карбоангидразы также улучшают течение хронической горной болезни.
Source: optimusmedicus.com
ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.
Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.
Реабсорбция Na + при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:
· в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт - вход в клетки Na + в обмен на выход в первичную мочу Н + ;
· в моче образуется угольная кислота:
Н + + НСО 3 - → Н 2 СО 3 ;
· карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа:
Н 2 СО 3 →Н 2 О+СО 2 ;
· углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:
СО 2 + Н 2 О → Н 2 СО 3 ;
· угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:
Н 2 СО 3 → Н + + НСО 3 - ;
· катионы Н + выходят в первичную мочу антипортом с Na + ;
· анионы НСО 3 - выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na + .
Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-основного равновесия.
При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na + , НСО 3 - и выход в мочу Н + . Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).
Диакарб повышает экскрецию Na + до 3 - 5 %, К + - до 70 %, НСО 3 - - до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl - , не влияет на экскрецию Са 2+ , Mg 2+ , при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.
Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na + компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO 3 , увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулирует секрецию К + .
Диакарб повышает экскрецию НСО 3 - больше, чем выведение Сl - . Ресурсы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-клубочковой обратной связи.
Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:
· в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;
· в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);
· в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.
Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 6 - 9 ч.
Диакарб назначают курсами по 3 - 5 дней с перерывом на 2 - 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.
В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами - салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).
Побочные эффекты диакарба следующие:
· сильная гипокалиемия;
· гиперхлоремический ацидоз;
· образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;
· снижение кислотности желудочного сока;
· аллергические реакции, агранулоцитоз.
Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потребление поваренной соли (2 - 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.
Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).
Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме - ДОРЗОЛАМИД . Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта - 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие - кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты - головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.
Ацетазоламид (диакарб) - ингибитор карбоангидразы, который является производным сульфаниловой кислоты.
Свойство диакарбу блокировать карбоангидразы (карбоангидразы), подавлять синтез угольной кислоты (Н2С03) с выделением углекислого газа (С02) и воды (Н20) - впервые была обнаружена в стрептоцида, а затем и в других сульфаниламидов. Было установлено, что введение сульфаниламидной группы в гетероциклические соединения значительно усиливает их блокирующий эффект в ферментов этого класса в клетках канальцев нефро- на. Однако клиническое значение имеет способность этих препаратов блокировать и карбоангидразы в других тканях (однако в других тканях гидрокарбонат секретируется не у кровь, как это наблюдается в почечных клеток, а в частности, в ликвор (хориоидальной сплетением) и внутриглазную жидкость (цилиарным телом). Такой блокирующий эффект уменьшает соответственно секрецию ликвора (уменьшая в нем и содержание натрия и воды) и внутриглазной жидкости.
Фармакодинамика основными клиническими эффектами применения блокаторов карбоангидразы является увеличение диуреза и снижение внутриглазного и внутричерепного давления, снижение возбудимости нейронов мозга увеличение экскреции калия с мочой; вызывают гиперхлоремический ацидоз. Как уже отмечалось, в клетках почечных канальцев с участием карбоангидразы из воды и углекислого газа образуется угольная кислота, которая распадается на ионы Н + и НСО 3.
Н2О + СО2 → Н2СО3 → Н + + НСО 3.
Ионы водорода, которые образуются в клетках почечных канальцев, через апикальную мембрану переходят в просвет канальцев в обмен на ионы Na +. Клетки почек содержат НСО3- анион, который является одним из важных механизмов поддержания кислотно-щелочного равновесия. Гидрокарбонат, что реабсорбувався, уменьшает pH мочи (pH смещается в кислую сторону). Течение этой реакции приводит в клетках почечных канальцев к удалению из организма ионов водорода H "(через апикальную мембрану в обмен на ионы Na +) и поступления в кровь (через базальную мембрану) гидрокарбоната (НСО 3). В клетках канальцев Na + вместе с НСО3- реабсорбируется через соответствующий насос базальной мембраны. Отметим, что в просвете канальцев образуются также NaH2PO4 и NH4Cl.
При блокировании карбоангидразы эти процессы нарушаются. Снижение активности карбоангидразы приводит к уменьшению производительности указанной реакции синтеза угольной кислоты, а следовательно, к уменьшению гидрокарбонатного резерва крови и развития гиперхлоремический ацидоза (восстановление резерва происходит через 1-2 дня после отмены препарата).
Наряду с этим увеличиваются потери К + и задерживаются в организме ионы водорода Н +, что приводит к развитию гипокалиемии и ацидоза. Возникновению ацидоза способствует также уменьшенное образования и поступления в кровь НСO3, как гидрогенкарбонатного буфера. Происходит смещение pH (водородного показателя) мочи в щелочную сторону. Действие этих препаратов проявляется преимущественно в проксимальных канальцах.
Диакарб применяют как мочегонное средство, однако его диуретическое действие значительно слабее по сравнению с другими препаратами. Его применяют также при глаукоме: так секреция внутриглазной жидкости происходит при участии карбоангидразы, угнетение ее активности в реснитчатом теле уменьшает секрецию жидкости, уменьшая внутриглазное давление.
Фармакокинетика диакарб хорошо усваивается в пищеварительном канале; уже через 0,5
1,5 ч после приема накапливается в корковом веществе почек в концентрации, превышающей ее в сыворотке крови в 2-3 раза; связывается с белками (альбуминами) 90%; действие препарата после энтерального приема начинается через 1-1,5 ч, максимум действия достигается через 2-4 ч, продолжительность действия 6-12 ч; после введения действие начинается через 2-5 мин, максимум действия - через 10-15 мин, продолжительность действия - 4-5 ч; выводится почками в неизмененном виде, преимущественно за счет секреции в проксимальном канальце. Период полувыведения (Т1 / 2) - 1,5-3 ч; такой период полувыведения обусловливает необходимую периодичность введения 1 раз в сутки (лучше через день вместе с гидрокарбонатом натрия для пополнения гидрокарбонатного резерва). Действие препаратов усиливается при одновременном назначении калиевых солей.
Карбоангидраза принимает участие в образовании цереброспинальной жидкости; именно по этим мотивам диакарб, как блокатор ее продукции, можно применять для снижения внутричерепного давления.
В случаях длительного применения диакарбу возможна гипокалиемия, в связи с чем нужно проводить профилактическую коррекцию уровня калия в крови препаратами калия. При возникновении ацидоза диакарб отменяют и назначают внутривенное введение раствора натрия гидрокарбоната.
Взаимодействие : диакарб комбинируют с тиазидами; не назначают с калийсберегающими (угроза системного ацидоза). Диакарб уменьшает выведение слабых оснований: хинидина, эфедрина; увеличивает почечный клиренс слабых кислот: салицилатов, барбитуратов; в мочевыводящих путях диакарб усиливает действие сульфаниламидов, аминогликозндив, макролидов, линкозаминов.
Показания к применению:
Глаукома
Повильнопрогресуюча энцефалопатия
Эпилепсия (petit таl - малые припадки) - препарат назначают каждые 8:00 для возникновения метаболического ацидоза, который снижает "судорожную готовность" нейронов;
Отеки при сердечно-легочной недостаточности
Острые проявления "горной" болезни (быстрый подъем на высоту более 3000 м); допускается профилактическое использование за 24 часа;
Метаболический алкалоз (при состояниях, сопровождающихся возможностью снижения общего уровня калия в крови и / или высоким уровнем минералокортикоидов - когда применять их нельзя!)
Необходимость ощелачивания мочи с целью выведения из организма слабых кислот и уменьшение процесса преципитации экзогенных (сульфаниламиды короткого действия) и эндогенных (гемоглобин).
Восстановление чувствительности организма к другим (петлевых) мочегонных.
Побочные эффекты:
Гипокалиемия
Гиперхлоремический ацидоз
Образование кальциевых конкрементов;
Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие блокады карбоангидра- зи; такой эффект сохраняется 3-5 дней, протеолитическая активность снижается на 20%, большие дозы вызывают диспепсию)
Тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, гематурия
Глюкозурия.
Противопоказания для назначения ингибиторов карбоангидразы: выраженная недостаточность дыхания, уремия, сахарный диабет (углубляет ацидоз), цирроз печени, недостаточность сердца, надпочечников (вызывает гипокалиемии).
Загрузка...