Прадакса: инструкция по применению. Применение дабигатрана в терапии острого венозного тромбоза

Pradaxa

Действующее вещество

Дабигатрана этексилат*(Dabigatrani etexilas*)

ATX

B01AE07 Дабигатран этексилат

Фармакологическая группа

Антикоагулянты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

I48 Фибрилляция и трепетание предсердийI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерийI82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены

Показания

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату.Тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин).Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза.Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии.Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикознорасширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (в т.ч. эноксапарин натрия, далтепарин натрия), производных гепарина (в т.ч. фондапаринукс натрия), пероральных антикоагулянтов (в т.ч. варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера.Одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона.Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.Наличие протезированного клапана сердца.Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятное воздействие на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении дабигатрана этексилатом. При наступлении беременности применение не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.При необходимости применения в период грудного вскармливания в связи с отсутствием клинических данных грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).RxList.comКатегория действия на плод по FDA- C.Адекватные и строго контролируемые испытания дабигатрана этексилата у беременных женщин не проведены.Безопасность и эффективность дабигатрана этексилата в период родов и родоразрешения не были оценены в клинических испытаниях. Необходимо учитывать риск кровотечения при применении дабигатрана этексилата в такой ситуации.Неизвестно, экскретируется ли дабигатран в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, из-за потенциальной возможности развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение дабигатрана этексилата (учитывая значимость лекарства для матери).

Побочные действия

Побочные эффекты, выявленные при применении дабигатрана этексилата:- с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;- для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;- для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;- для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто- до 1/10 случаев; часто- от 1/100 до 1/10 случаев; редко- от 1/1000 до 1/100 случаев; неизвестно- побочные эффекты из опыта использования не могут быть оценены на основе имеющихся данных.Таблица 1Системно-органный класс/побочныйэффект ПоказаниеПрофилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердийПрофилактика ВТЭ упациентов после ортопедических операцийЛечение острого ТГВ и/илиТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниямиПрофилактика рецидивирующего ТГВ и/илиТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниямиЧастота возникновенияСо стороны кроветворной и лимфатической системы:анемиячастонечастонечасторедкотромбоцитопениянечасторедкоредкоредкоСо стороны иммунной системы:реакции гиперчувствительностинечастонечастонечастонечасто- крапивницаредкоредкоредкоредко- кожная сыпьнечасторедконечастонечасто- кожный зуднечасторедкоредкоредко- бронхоспазмнеизвестнонеизвестнонеизвестнонеизвестноангионевротический отекредкоредкоредкоредкоанафилактические реакциинеизвестнонеизвестнонеизвестнонеизвестноСо стороны нервной системы:внутричерепное кровотечениенечасторедкоредкоредкоСо стороны сосудов:гематоманечастонечастонечастонечастокровотечениенечасторедконечастонечастоСо стороны органов дыхания, грудной клетки исредостения:носовое кровотечениечастонечасточасточастокровохарканьенечасторедконечастонечастоСо стороны ЖКТ:желудочно-кишечные кровотечениячастонечасточасточасторектальные кровотечениянечастонечасточасточастогеморроидальные кровотечениянечастонечасторедконечастоболь в животечасторедконечастонечастодиареячастонечастонечастонечастодиспепсиячасторедкочасточастотошнотачастонечастонечастонечастоизъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в т.ч. язва пищеводанечасторедконечасторедкогастроэзофагитнечасторедконечастонечастоГЭРБнечасторедконечастонечасторвотанечастонечастонечастонечастодисфагиянечасторедкоредкоредкоСо стороны гепатобилиарной системы:повышение активности печеночных трансаминазредконечастонечастонечастонарушение функции печенинечасточастонечастонечастогипербилирубинемияредконечастонеизвестнонеизвестноСо стороны кожи и подкожных тканей:кожный геморрагический синдромчастонечасточасточастоСкелетно-мышечные нарушения, нарушения со сторонысоединительной ткани и костей:гемартрозредконечастонечасторедкоСо стороны почек и мочевыводящих путей:урогенитальные кровотечениячастонечасточасточастогематуриячастонечасточасточастоНарушения общего характера и изменения в местепроведения инъекций:кровотечения из места инъекцииредкоредкоредкоредкокровотечения из места введения катетераредкоредкоредкоредкоПовреждения, токсичность и осложнения от процедур:посттравматическое кровотечениередконечастонечасторедкокровотечения из места операционного доступаредкоредкоредкоредкоДополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике ВТЭ у пациентов, которым проведены ортопедические операцииСо стороны сосудов: нечасто- кровотечение из операционной раны.Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко- кровянистые выделения.Повреждения, токсичность и осложнения послеоперационной обработки: часто- кровотечение после проведения обработки раны; нечасто- гематома после проведения обработки раны, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; редко- анемия в послеоперационном периоде.Хирургические и терапевтические процедуры: редко- дренаж раны, дренаж после обработки раны.RxList.comОпыт клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.Снижение риска инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердийВ исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy, Рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) была получена информация по безопасности использования двух доз дабигатрана этексилата, а также варфарина.Общее количество пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 110 мг дважды в день, было 5983, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день- 6059, получавших варфарин- 5998. В этих трех группах воздействие осуществлялось >12 мес у 4936, 4939 и 5193 пациентов, >24 мес- у 2387, 2405 и 2470 пациентов, при средней экспозиции 20,5; 20,3 и 21,3 мес, всего человеко-лет 10,242; 10,261 и 10,659.Прекращение применения ЛС в исследовании RE-LYЧастота побочных реакций, приведших к прекращению лечения, составила 21% для принимавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг и 16% для получавших варфарин. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению приема дабигатрана этексилата, были кровотечения и желудочно-кишечные события (т.е. диспепсия, тошнота, боль в верхней части живота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея).Информация по дозировке дабигатрана этексилата 110 мг является ограниченной, поскольку эта доза не одобрена к применению по данному показанию.КровотеченияНиже приведены данные о частоте развития больших кровотечений в период лечения в исследовании RE-LY. Большое кровотечение определялось как кровотечение, сопровождающееся одним или несколькими из следующих признаков: уменьшение уровня гемоглобина на?2 г/дл, трансфузия?2 единиц эритроцитарной массы, кровотечение в жизненно-важной области или с фатальным исходом. Внутричерепное кровоизлияние включало внутримозговое (геморрагический инсульт), субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние.Подтвержденные случаи больших кровотечений у пациентов1 в период леченияРядом с названием указано количество пациентов, у которых при приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг было зафиксировано большое кровотечение; в скобках- частота данного кровотечения в процентах на 100 человеко-лет (%)2; через запятую- аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин; далее- отношение рисков дабигатрана этексилат/варфарин (95% ДИ).Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 6059 пациентов, варфарин- 5998 пациента. Большое кровотечение3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).Внутричерепное кровоизлияние4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).- Геморрагический инсульт5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).- Другие типы внутричерепных кровоизлияний: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).Желудочно-кишечное кровотечение: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).Фатальное кровотечение6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).- Внутричерепное кровоизлияние: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).- Внечерепное кровотечение7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).1 Пациенты во время лечения или в течение 2 дней после прекращения исследования. Случаи больших кровотечений в пределах каждой подкатегории были подсчитаны один раз у одного пациента, но у пациентов могли быть случаи кровотечений из нескольких подкатегорий.2 Годовая частота событий на 100 пациенто-лет = 100 ? количество участников со случившимся событием/человеко-лет. Человеко-годы определялись как совокупное количество дней, прошедших с первого приема препарата до дня наступившего события, дня последнего приема препарата + 2, даты смерти (любая дата, наступившая первой) у всех леченных пациентов, поделенное на 365,25. В случае повторяющихся событий одной и той же категории, рассматривалось первое событие.3 Определено как кровотечение, сопровождающееся одним или более из следующих признаков: уменьшение уровня гемоглобина на?2 г/дл, трансфузия?2 единиц эритроцитарной массы, кровотечение в жизненно-важной области или с фатальным исходом.4 Внутричерепное кровоизлияние включало внутримозговое (геморрагический инсульт), субарахноидальное и субдуральное кровоизлияние.5 По результатам анализа, проводимого во время лечения, основанного на безопасности в популяции.6 Фатальное кровотечение: подтвержденное большое кровотечение, в соответствии с определенным выше, с констатацией исследователем фатального исхода, основной причиной которого явилось кровотечение.7 Внечерепное фатальное кровотечение: большое кровотечение, в соответствии с определенным выше, и констатация смерти, основной причиной которой явилось кровотечение, но без симптоматики внутричерепного кровоизлияния на основе клинической оценки исследователя.Более высокий уровень какого-либо желудочно-кишечного кровотечения отмечался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, чем у пациентов, получавших варфарин (6,6 против 4,2% соответственно).Риск больших кровотечений был сходным при приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг и варфарина во всех основных подгруппах, определенных по исходным характеристикам, за исключением возраста, где наблюдалась тенденция к более высокой частоте больших кровотечений при приеме дабигатрана этексилата (отношение рисков 1,2; 95% ДИ: от 1 до 1,5) для пациентов?75 лет.Желудочно-кишечные побочные реакцииПациенты, получавшие дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, имели более высокую частоту желудочно-кишечных побочных реакций (35 против 24% пациентов, получавших варфарин). Обычно это были диспепсия (включая боль в верхней части живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) и гастритоподобные симптомы (в т.ч. ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит, желудочное кровотечение, геморрагический гастрит, геморрагический эрозивный гастрит, язва ЖКТ).Реакции гиперчувствительностиВ исследовании RE-LY сообщалось о гиперчувствительности к ЛС (включая крапивницу, сыпь и зуд), аллергическом отеке, анафилактической реакции и анафилактическом шоке у <0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.Лечение и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛАДабигатрана этексилат был изучен у 4387 пациентов в 4 базовых контролируемых параллельных рандомизированных двойных слепых испытаниях. Три из этих испытаний были актив-контролируемыми (варфарин) (RE-COVER, RE-COVERII и RE-MEDY) и одно исследование (RE-SONATE) было плацебо-контролируемым. Демографические характеристики были сходными между 4 контролируемыми исследованиями и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 60% пациентов были мужского пола, средний возраст- 55,1 лет. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (87,7%), 10,3%- монголоидной, 1,9%- негроидной со средним значением Cl креатинина 105,6 мл/мин.Случаи кровотечений в 4 контролируемых исследованиях были классифицированы как большие кровотечения при соответствии по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение, симптоматическое кровотечение в жизненноважной области или органе (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное кровотечение, внутрисуставное кровотечение или перикардиальное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на 2 г/дл (1,24 ммоль/л или более или ведущее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов).В исследованиях RE-COVER и RE-COVERII было проведено сравнение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в день с варфарином для лечения ТГВ и ТЭЛА.Пациенты получали в течение 5–10 дней стандартную парентеральную антикоагулянтную терапию и в последующие 6 мес только пероральное лечение со средней экспозицией 164 дня.Ниже приведены данные объединенного анализа результатов исследований RE-COVER и RE-COVERII о частоте развития кровотечений во время полного курса лечения, включая период парентерального лечения и период только перорального лечения после рандомизации.Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках- частота данного кровотечения в процентах; через запятую- аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее- отношение рисков (95% ДИ)3.Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 2553 пациента, варфарин- 2554 пациента. Большое кровотечение1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).- Фатальное кровотечение: 1 (0,04), 2 (0,1).- Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,3), 15 (0,6).- Снижение уровня Hb ?2 г/дл или трансфузия?2 единиц цельной крови или эритроцитов: 32 (1,3), 38 (1,5).Большое кровотечение в различных областях2- Внутричерепное: 2 (0,1), 5 (0,2).- Забрюшинное: 2 (0,1), 1 (0,04).- Внутрисуставное: 2 (0,1), 4 (0,2).- Внутримышечное: 2 (0,1), 6 (0,2).- Желудочно-кишечное: 15 (0,6), 14 (0,5).- Урогенитальное: 7 (0,3), 14 (0,5).- Другое: 8 (0,3), 8 (0,3).Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).Любое кровотечение: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.1 Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.2 Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.2 Доверительный интервал.Частота любого из желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (2,4% при применении варфарина).Исследования RE-MEDY и RE-SONATE представили информацию по безопасности использования дабигатрана этексилата для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА.Исследование RE-MEDY- активконтролируемое исследование (варфарин), в котором 1430 пациентов, ранее в течение 3–12 мес получавших пероральную антикоагулянтную терапию, принимали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день. У пациентов, включенных в исследование RE-MEDY, продолжительность комбинированного лечения составила до >3 лет, средняя экспозиция- 473 дня.Далее приведены данные исследования RE-MEDY о частоте развития кровотечений.Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках- частота данного кровотечения в процентах; через запятую- аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин; далее- отношение рисков (95% ДИ)3.Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 1430 пациентов, варфарин- 1426 пациентов.Большое кровотечение1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).- Фатальное кровотечение: 0, 1 (0,1).- Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,5), 11 (0,8).- Снижение уровня Hb ?2 г/дл или трансфузия?2 единиц цельной крови или эритроцитов: 7 (0,5), 16 (1,1).Большое кровотечение в различных областях2.- Внутричерепное: 2 (0,1), 4 (0,3).- Внутриглазное: 4 (0,3), 2 (0,1).- Забрюшинное: 0, 1 (0,1).- Внутрисуставное: 0, 2 (0,1).- Внутримышечное: 0, 4 (0,3).- Желудочно-кишечное: 4 (0,3), 8 (0,6).- Урогенитальное: 1 (0,1), 1 (0,1).- Другое: 2 (0,1), 4 (0,3).Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).Любое кровотечение: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.1 Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.2 Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.3 Доверительный интервал.В исследовании RE-MEDY частота любого желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (против 2,2% при применении варфарина).RE-SONATE- плацебо-контролируемое исследование, в котором 684 пациента получали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день после 6–18 мес пероральной антикоагулянтной терапии. У пациентов, включенных в исследование RE-SONATE, продолжительность комбинированного лечения была до 9 мес, среднее значение экспозиции- 165 дней.Далее приведены данные исследования RE-SONATE о частоте развития кровотечений.Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приеме дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение, в скобках- частота данного кровотечения в процентах, через запятую- аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее- отношение рисков (95% ДИ)3.Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 684 пациента, варфарин- 659 пациентов.Большое кровотечение1: 2 (0,3), 0.Кровотечение в жизненноважной области или органе: 0, 0.Желудочно-кишечное: 2 (0,3), 0.Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).Любое кровотечение: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.1 Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.2 Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.3 Доверительный интервал.В исследовании RE-SONATE частота любого желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 0,7% (0,3% по сравнению с плацебо).Клинические случаи развития инфаркта миокардаВ актив-контролируемых исследованиях у пациентов с ВТЭ б?льшая частота развития клинически выраженного инфаркта миокарда была зарегистрирована у пациентов, получавших дабигатрана этексилат , чем у пациентов, получавших варфарин . В плацебо-контролируемом исследовании сходная частота нефатального и фатального клинически выраженного инфаркта миокарда была зарегистрирована у пациентов, получавших дабигатрана этексилат , и у тех, кто получал плацебо .Желудочно-кишечные побочные реакцииВ четырех базовых исследованиях у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, была сходная частота желудочно-кишечных побочных реакций (24,7 против 22,7% у получавших варфарин). Диспепсия (включая боль в верхней области живота, абдоминальную боль, дискомфорт в животе и дискомфорт в эпигастрии) была отмечена у 7,5% пациентов при приеме дабигатрана этексилата против 5,5% при приеме варфарина, гастритоподобные симптомы (включая гастрит, ГЭРБ, эзофагит, эрозивный гастрит и кровоизлияние) наблюдались в 3% случаев против 1,7% соответственно.Реакции гиперчувствительностиВ 4-х базовых исследованиях гиперчувствительность к ЛС (включая крапивницу, сыпь и зуд), аллергический отек, анафилактическая реакция и анафилактический шок были отмечены у 0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.Профилактика ТГВ и ТЭЛА после протезирования тазобедренного суставаВ двух двойных слепых рандомизированных актив-контролируемых исследованиях дабигатрана этексилата (RE-NOVATE и RE-NOVATE II) участвовали 5476 пациентов. Демографические характеристики были схожи как между исследованиями, так и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 45,3% пациентов были мужского пола, средний возраст- 63,2 года. Большинство пациентов были европеоидной расы (96,1%), 3,6%- монголоидной и 0,3%- негроидной расы со средним значением Cl креатинина 92 мл/мин.Случаи кровотечения в исследованиях RE-NOVATE и RE-NOVATEII были классифицированы как большие кровотечения, если они удовлетворяли по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение; симптоматическое кровотечение в жизненно-важную область или орган (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или забрюшинное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на?2 г/дл (1,24 ммоль/л) или более; приводящее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитарной массы; требующее прекращения лечения; являющееся причиной повторной операции.В исследовании RE-NOVATE с целью оценки эффективности дабигатрана этексилата для профилактики ТГВ и ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию протезирования тазобедренного сустава, сравнивали дабигатрана этексилат в дозе 75 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем в дозе 150 мг один раз в день, дабигатрана этексилат в дозе 110 мг внутрь через 1–4 ч после операции и затем 220 мг один раз в день и эноксапарин натрия при п/к введении 40 мг один раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. В исследовании RE-NOVATEII для оценки эффективности д?

Инструкция по применению:

Прадакса – антитромбический и антикоагулянтный препарат, применяемый в травматологии и ортопедии для профилактики венозной тромбоэмболии в послеоперационном периоде. Препараты Варфарин, Фенилин и Маркумар – аналоги Прадаксы. В некоторых отзывах о Прадаксе говорится, что данный препарат из всех известных коагулянтов самый эффективный и современный.

Выпускается препарат в твердых непрозрачных капсулах с синей крышкой. Внутри капсул находятся пеллеты желтого цвета. Дабигатрана этексилат – основное действующее вещество данного лекарственного средства.

Фармакологическое действие препарата Прадакса

Действие препарата заключается в подавлении активности тромбина. Дабигатрана этексилат – низкомолекулярное вещество, не обладающее фармакологической активностью. После приема внутрь данное соединение очень быстро всасывается и при гидролизе превращается в дабигатран. Дабигатран – активный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор тромбина. Данное вещество подавляет активность тромбина, связывающего фибрин, свободного тромбина, а также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином.

В медицинских отзывах о Прадаксе говорится, что эффективность данного медикамента снижается на 20% при массе тела более 120 кг. При массе тела около 48 кг эффективность препарата повышается на 25% (в сравнении с пациентами со средней массой тела).

Показания к применению препарата Прадаксы

В инструкции к Прадаксе указвается, что данное лекарственное средство следует назначать для профилактики венозных или системных тромбоэмболий пациентам после ортопедических операций. Прадаксу иногда назначают пациентам с фибрилляцией предсердий для снижения показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Инструкция по применению

По инструкции, Прадаксу в виде капсул следует принимать один или два раза в день (независимо от времени приема пищи). Капсулы не вскрывать и запивать большим количеством жидкости.

После эндопротезирования коленного сустава прием медикамента следует начать через один-четыре часа после операции. Сразу после операции рекомендуется принимать одну капсулу препарата в день (110 мг), а затем увеличить дозу до двух капсул ежесуточно. Курс приема составляет десять дней или 28-35 дней (после эндопротезирования тазобедренного сустава).

Пациентам с фибрилляцией предсердий необходимо принимать Прадаксу дважды в день в суточной дозе 300 мг.

Противопоказания к применению Прадаксы

По инструкции, Прадаксу и аналоги Прадаксы нельзя принимать при известной гиперчувствительности к любому из компонентов средства, при тяжелой степени почечной недостаточности, при активном клинически значимом кровотечении, фармакологически индуцированном или спонтанном нарушении гомеостаза. Не следует использовать препарат при нарушениях функции печени, злокачественных новообразованиях, а также при внутричерепном кровоизлиянии в анамнезе, травмах позвоночника или травмах головного мозга в анамнезе, язве желудочно-кишечного тракта, варикозном расширении вен пищевода, внутримозговых или интраспинальных сосудистых нарушениях.

Одновременное применение Прадаксы и антиагрегантов увеличивает риск развития кровотечений в три раза. Противопоказано использование данного медикамента в комбинации с другими антикоагулянтами.

Нет клинических данных о последствиях приема данного медикамента пациентами в возрасте до 18 лет.

Меры предосторожности

Прадаксу и аналоги Прадаксы следует использовать с осторожностью при состояниях, связанных с повышенным риском кровотечений. В период лечения препаратом могут развиваться кровотечения различной локализации. Снижение концентрации гематокрита и/или гемоглобина в крови, которое сопровождается снижением артериального давления, является основанием для поиска источника кровотечения.

Побочное действие Прадаксы

Во многих отзывах о Прадаксе говорится, что длительное применение препарата для профилактики иногда сопровождается появлением крапивницы, сыпи, зуда, бронхоспазма, диареи, боли в животе, диспепсии. Иногда на фоне приема данного медикамента развиваются тромбоцитопения, анемия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэзофагит, гипербилирубинемия, гематурия, урогенитальные кровотечения, кожный геморрагический синдром.

Условия хранения Прадаксы

Прадаксу во флаконах или блистерах хранят при температуре не выше 25°C. Хранить средство следует не более трех лет. После вскрытия флакона препарат рекомендуется использовать в течение месяца.

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.

При применении с целью профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования крупных суставов показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболии и смертность от любых причин.

При применении с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение в более высокой дозе дабигатран этексилат (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижал риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином. Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболии, легочных тромбоэмболии, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Фармакокинетика

После перорального приема дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. C max дабигатрана этексилата достигается в течение 0.5-2 ч.

После достижения С max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т 1/2 в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т 1/2 после многократного применения составлял около 12-14 ч. Т 1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т 1/2 удлиняется.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения С max возрастает на 2 ч.

При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания активного вещества по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высоких значений С max . С max в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.

Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы. Снижение скорости всасывания дабигатрана отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением С max через 2 ч после его приема внутрь.

V d дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного дабигатрана этексилата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от его концентрации.

У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых, в 1.4-1.6 раза (на 40-60%), а C max - более чем в 1.25 раза (на 25%). Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUC t,ss и C max,ss были примерно в 1/9 раза и в 1/6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста - в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T 1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2.29 и в 1.81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося активного вещества пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови - 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь фармакокинетики и фармакологического действия не менялась.

Форма выпуска

Капсулы продолговатые, непрозрачные; размер №0; с корпусом кремового цвета с надпечаткой "R 150" и крышечкой светло-синего цвета с напечатанным символом компании Берингер Ингельхайм, цвет надпечатки - черный; содержимое капсул - желтоватые пеллеты.

Вспомогательные вещества: акации камедь - 8.86 мг, винная кислота (крупнозернистая) - 44.28 мг, винная кислота (порошок) - 59.05 мг, винная кислота (кристаллическая) - 73.81 мг, гипромеллоза - 4.46 мг, диметикон - 0.08 мг, тальк - 34.31 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 34.59 мг.

Состав оболочки капсулы: каррагинан (E407) - 0.285 мг, калия хлорид - 0.4 мг, титана диоксид (E171) - 5.4 мг, индигокармин (E132) - 0.054 мг, краситель солнечный закат желтый (E110) - 0.004 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 79.35 мг, вода очищенная - 4.5 мг.
Состав чернил черных Colorcon S-1-27797: шеллак 52.5%, бутанол 6.55%, этанол денатурированный (спирт метилированный) 0.65%, краситель железа оксид черный (E172) 33.77%, изопропанол 3.34%, пропиленгликоль 1.25%, вода очищенная 1.94%.

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные (3)- пленка полипропиленовая (для стационаров).

Дозировка

В зависимости от показаний суточная доза составляет 110-300 мг. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.

При необходимости одновременного применения дабигатрана этексилата с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил), а также у пациентов в возрасте 75 лет и старше, при умеренном нарушении функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе требуется коррекция режима дозирования.

Переход от применения дабигатрана к парентеральному применению антикоагулянтов и наоборот, а также от применения дабигатрана этексилата к применению антагонистов витамина К и наоборот осуществляется по специальной схеме, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Взаимодействие

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.

Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является дабигатрана этексилат. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения или кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и C max дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раз (на 60% и 50%) соответственно. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC 0-∞ и C max дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC 0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T 1/2 и почечный клиренс дабигатрана.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (C max повысилась на 180%, a AUC - на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (C max повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (C max повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (C max повышалась на 10%, а AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC 0-∞ и C max дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т max и конечный T 1/2 . Комбинация дабигатрана этексилата и кетоконазола для системного применения противопоказана.

При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатраном этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (C max повысилась на 15%, а AUC - на 19%).

Значения AUC t,ss и C max,ss дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Следует избегать одновременного применения дабигатрана этексилата и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, также способны снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови; подобные комбинации следует применять с осторожностью.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при дозе ацетилсалициловой кислоты 81 мг) и до 24% (при использовании ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг). Показано, что ацетилсалициловая кислота или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза/сут, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще также при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом.

НПВС, применявшиеся для краткосрочной анальгезии после операций, не повышали риск кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. Опыт длительного применения НПВС, T 1/2 которых составляет менее 12 ч, с дабигатрана этексилатом ограничен, отсутствуют данные о дополнительном повышении риска кровотечений.

Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC t,ss и C max,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти Flla), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUC t,ss и C max,ss дабигатрана повышались на 30-40%.

При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Побочные действия

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение.

Со стороны сосудов: гематома, кровотечение, кровотечение из операционной раны.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: гемартроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия.

Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа; гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны; дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Показания

Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибриляцией предсердий.

Противопоказания

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии; одновременное назначение кетоконазола для системного применения; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции с тем, чтобы исключить возможность наступления беременности при лечении дабигатраном этексилатом. При наступлении беременности применение дабигатрана этексилата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск.

При необходимости применения дабигатрана этексилата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Особые указания

С осторожностью применять при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии дабигатрана этексилата возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определением ТВ или ЭВС. В случае, когда эти тесты не доступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.

В случае развития острой почечной недостаточности дабигатран этексилат следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), возраст ≥75 лет, одновременное применение ингибитора Р-гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение дабигатрана этексилата со следующими препаратами: нефракционированный гепарин (за исключением доз, требующихся для поддержания проходимости венозного или артериального катетера) и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины (НМГ), фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан, тикагрелор, антагонисты витамина К и ингибиторы Р-гликопротеина (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений повышается у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана не рекомендуется.

При повышении риска кровотечений (например, при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Одновременное применение дабигатрана этексилата, антиагрегантов (включая ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел) и НПВС увеличивает риск кровотечения.

Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают верхнюю границу нормы местного референсного диапазона.

У пациентов, получающих дабигатран этексилат, при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить дабигатран этексилат.

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций дабигатран этексилат отменяют, по крайней мере, за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует отменить дабигатран этексилат за 2-4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

Дабигатран этексилат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), но если его все же применяют, отмену следует провести не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться. В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза. В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу дабигатрана следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния больных для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая, что применение дабигатрана этексилата может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Препарат: ПРАДАКСА ®

Активное вещество: dabigatran etexilate
Код АТХ: B01AE07
КФГ: Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина
Коды МКБ-10 (показания): I74, I82
Код КФУ: 20.02.01.05
Рег. номер: ЛСР-007065/09
Дата регистрации: 07.09.09
Владелец рег. удост.: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH {Германия}

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Капсулы продолговатые, непрозрачные, корпус кремового цвета с напечатанной дозировкой "R 75" и крышечкой светло-синего цвета с напечатанным символом компании Берингер Ингельхайм, цвет надпечатки - черный; содержимое капсул - желтоватые пеллеты.

Вспомогательные вещества:

Состав оболочки капсулы:

Капсулы продолговатые, непрозрачные, корпус кремового цвета с напечатанной дозировкой "R 110" и крышечкой светло-синего цвета с напечатанным символом компании Берингер Ингельхайм, цвет надпечатки - черный; содержимое капсул - желтоватые пеллеты.

Вспомогательные вещества: акации камедь, винная кислота (крупнозернистая, порошок, кристаллическая), гипромеллоза, диметикон, тальк, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).

Состав оболочки капсулы: каррагинан (E407), калия хлорид, титана диоксид (E171), индигокармин (E132), краситель солнечный закат желтый (E110), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная.
Состав чернил черных Colorcon S-1-27797: шеллак, бутанол, этанол денатурированный (спирт метилированный), краситель железа оксид черный (E172), изопропанол, пропиленгликоль, вода очищенная.

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полипропиленовые (1) - пачки картонные.

ПРАДАКСА ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата утверждено компанией-производителем.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран.

Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме.

Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов.

In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (AЧТВ).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

После приема препарата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением С max в пределах 0.5-2 ч.

После достижения С max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т 1/2 в среднем составляет около 14-17 ч у молодых людей и 12-14 ч у пожилых. Т 1/2 не зависит от дозы. С max и AUC изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако Т max замедляется на 2 ч.

Абсолютная биодоступность дабигатрана составляет около 6.5%.

В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 ч после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание AUC без появления С max в плазме. С max наблюдали к 6 ч после приема или к 7-9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция, могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением С max через 2 ч после приема.

Распределение

Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. V d дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм и выведение

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата является гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран.

При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Метаболизм и выведение дабигатрана были изучены у здоровых добровольцев (мужчины) после однокpaтного в/в введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выведение препарата происходило в основном через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозы. В течение 168 ч после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У добровольцев с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2.7 раза больше по сравнению с исследуемыми с нормальной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана и Т 1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с пациентами без почечной недостаточности.

По сравнению с молодыми людьми, у пожилых пациентов значение AUC и С max возрастало соответственно на 40-60% и 25%. В популяционных исследованиях фармакокинетики с участием пожилых пациентов до 88 лет установлено, что при повторных приемах дабигатрана возрастало его содержание и организме. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (класс В по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с контролем.

В популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана. Его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела. У пациентов с массой тела более 120 кг отмечено снижение эффективности препарата примерно на 20%, а при массе тела 48 кг повышение примерно на 25% по сравнению с пациентами со средней массой тела.

В клинических исследованиях 3 фазы не было выявлено различий в эффективности и безопасности Прадакса ® у мужчин и женщин. У женщин воздействие препарата было на 40-50% выше, чем у мужчин, однако изменения дозы при этом не требуется.

При сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых изменений. Фармакокинетические исследования у лиц негроидной расы не проводились.

ПОКАЗАНИЯ

Профилактика венозных тромбоэмболии у больных после ортопедических операций.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Препарат назначают внутрь.

Взрослым для профилактики венозных тромбоэмболии (ВТ) у больных после ортопедических операции рекомендованная доза составляет 220 мг/сут однократно (2 капс. по 110 мг).

У больных с умеренным нарушением функции почек повышен риск развития кровотечения, рекомендованная доза составляет 150 мг/сут однократно (2 капс. по 75 мг).

Для профилактики ВТ после эндопротезирования коленного сустава лечение следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 110 мг с последующим увеличением дозы до 220 мг/сут однократно в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с дозы 220 мг/сут однократно.

Для профилактики ВТ после эндопротезирования тазобедренного сустава лечение следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 110 мг с последующим увеличением дозы до 220 мг/сут однократно в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с дозы 220 мг/сут однократно.

Больные с тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени , способными оказать влияние на выживаемость, или с увеличением более чем в 2 раза ВГН печеночных ферментов исключались из клинических исследований. В связи с этим, применение Прадаксы ® у данной категории больных не рекомендуется.

После в/в введения 85% дабигатрана выводится через почки. У больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) существует высокий риск развития кровотечения. У таких больных дозу следует снизить до 150 мг/сут.

Клиренс креатинина определяют по формуле Кокрофта:

Для мужчин

КК (мл/мин)=(140-возраст) Х масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)

Для женщин 0.85 х значения КК для мужчин.

Нет данных по использованию препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин). Применение препарата Прадакса ® у данной категории пациентов не рекомендовано.

Дабигатран выводится при диализе . Клинических исследований у таких больных не проводилось.

Опыт применения у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет ограничен. Рекомендуемая доза составляет 150 мг/сут однократно. При проведении фармакокинетических исследований у пожилых больных, у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, было установлено повышение содержания препарата в организме. Дозу препарата следует рассчитывать так же, как и для пациентов с нарушением функции почек.

Переход от лечения дабигатраном этексилатом к парентеральному введению антикоагулянтов следует проводить через 24 ч после введения последней дозы Прадаксы ® .

Переход от парентерального введения антикоагулянтов на Прадаксу ® : нет данных, поэтому не рекомендуется начинать терапию Прадаксой ® до планового введения очередной дозы парентерального антикоагулянта.

Правила использования препарата

1.Вынуть капсулы из блистера, отслаивая фольгу.

2.Не выдавливать капсулы через фольгу.

3.Удалить фольгу настолько, чтобы было удобно вынимать капсулы.

Капсулы следует запивать водой, принимать во время еды или натощак.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

В контролируемых исследованиях часть пациентов получали препарат по 150-220 мг/сут, часть - менее 150 мг/сут, часть - более 220 мг/сут.

Возможны кровотечения любой локализации. Обширные кровотечения встречаются редко. Развитие нежелательных реакций было сходным с реакциями в случае применения эноксапарина натрия.

Со стороны кроветворной системы: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны системы свертывания крови: гематома, кровоточивость ран, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечении, кровотечения из прямой кишки, геморроидальные кровотечения, кожный геморрагический синдром, гемартроз, гематурия.

Со стороны пищеварительной системы: нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина и гематокрита

Местные реакции: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Осложнения, связанные с проведением процедур и хирургических вмешательств: кровянистое отделяемое из раны, гематома после процедур, кровотечения после процедур, послеоперационная анемия, посттравматическая гематома, кровянистое отделяемое после процедур, кровотечения из места разреза, дренаж после процедуры, дренаж раны.

Частота наблюдавшихся нежелательных реакций при приеме дабигатрана этексилата не выходила за диапазон частоты нежелательных реакций, развивающихся при использовании эноксипарина натрия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

Геморрагические нарушения, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;

Активное клинически значимое кровотечение;

Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

Одновременный прием хинидина;

Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;

Возраст менее 18 лет;

Известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

В экспериментальных исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Клинических данных о применении дабигатрана этексилата при беременности не имеется. Потенциальный риск для человека не известен.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности при лечении Прадаксой ® . При беременности применение дабигатрана этексилата не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

В случае применения дабигатрана этексилата кормление грудью должно быть прекращено. Клинических данных о применении препарата в период грудного вскармливания не имеется.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера.

Не следует одновременно применять с препаратом Прадакса ® нефракционированные гепарины или его производные, низкокомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К.

Совместное применение Прадаксы ® в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения, связанного с дабигатраном при приеме Прадаксы ® в рекомендуемой дозе, больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и Прадаксы ® необходимо контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения.

Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:

Недавно выполненная биопсия или травма;

Применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений;

Комбинация Прадаксы ® с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции;

Бактериальный эндокардит.

Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с Прадаксой ® с цепью анальгезии после операции не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с Т 1/2 менее чем 12 ч в сочетании с Прадаксой ® , подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.

При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в т.ч. связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг/сут. Прадакса ® противопоказана больным с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин). При развитии острой почечной недостаточности прием препарата следует прекратить.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу Прадаксы ® следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Не существует антидота к дабигатрану этексилату или к дабигатрану.

Использование доз препарата, превышающих рекомендованные, приводит к повышению риска кровотечения. В случае развития кровотечения лечение должно быть приостановлено для выяснения причин кровотечения. Учитывая основной путь выведения дабигатрана через почки, рекомендуется обеспечить адекватный диурез. При необходимости возможен хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы.

Дабигатран удаляется при диализе, однако клинический опыт применения этого метода отсутствует.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при совместном применении с Прадаксой ® взаимодействия лекарственных средств не ожидается.

При совместном применении с аторвастатином взаимодействие не наблюдается.

При совместном применении фармакокинетика диклофенака и дабигатрана этексилата не изменяется, что свидетельствует о незначительном взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышало риска возникновения кровотечения.

Имеется ограниченный опыт применения Прадаксы ® в сочетании с длительным систематическим приемом НПВС, в связи с чем требуется тщательный контроль за состоянием пациентов.

Фармакокинетического взаимодействия с дигоксином не выявлено.

В клинических исследованиях не выявлено влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонового насоса и Прадаксы ® на развитие кровотечения или фармакологических эффектов.

При совместном применении с ранитидином степень всасывания дабигатрана не изменяется.

При совместном применении Прадаксы ® и амиодарона скорость и степень всасывания последнего и образование его активного метаболита дезэтиламиодарона не изменяется. AUC и С max возрастает на 60% и 50% соответственно. При совместном применении дабигатрана этексилата и амиодарона необходимо снизить дозу Прадаксы ® до 150 мг/сут. В связи с длительным Т 1/2 амиодарона потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться на протяжении нескольких недель после отмены приема амиодарона.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении Прадаксы ® с активными ингибиторами Р-гликопротеинами (верапамил, кларитромицин).

Многократное введение верапамила в течение нескольких дней приводило к повышению концентрации дабигатрана на 50-60%. Этот эффект может быть снижен при назначении дабигатрана как минимум за 2 ч до приема верапамила.

Одновременный прием Прадаксы ® с хинидином противопоказан.

Потенциальные индукторы, такие как рифампицин и экстракт травы зверобоя, могут уменьшать эффект дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании дабигатрана с подобными препаратами.

При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами, угнетающими желудочную секрецию, изменения дозы дабигатрана не требуется.

Не обнаружено взаимодействия дабигатрана с опиоидными анальгетиками, диуретиками, парацетамолом, НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2), ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, препаратами, снижающими уровень холестерина/триглицеридов (не относящиеся к статинам), блокаторами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, прокинетиками, производными бензодиазепина.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Препарат во флаконах следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

Флакон следует хранить плотно укупоренным, для защиты от влаги. После вскрытия флакона препарат должен быть использован в течение 30 дней.

Препарат в блистерах следует хранить в недоступном для детей, сухом месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Прадакса
Купить Прадакса в аптеках
Прадакса в справочникe лекарств

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
капсулы 110мг

ПРОИЗВОДИТЕЛИ
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ (Германия)

ГРУППА
Ингибитор тромбина прямой

СОСТАВ
Активное вещество: дабигатрана этексилата мезилат.

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ
Дабигатрана этексилат

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС), и тромбиновое время (ТВ). Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов. Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг один раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции. Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин. Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий. При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином. Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. Фармакокинетика. После перорального введения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Максимальная концентрация дабигатрана этексилата (Сmax) достигается в течение 0,5-2 ч. После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения (Т1/2) в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т1/2 после многократного применения препарата составлял около 12-14 ч. Т1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т1/2 удлиняется. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6,5%. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч. При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться примерно в 1,8 раза (на 75%) по сравнению с лекарственной формой в капсулах. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде. При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Сmax в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax через 2 ч после его приема внутрь. Метаболизм. После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Распределение. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Выведение. Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от концентрации препарата. Особые группы пациентов. Пожилые пациенты. У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1,4-1,6 раза (на 40-60%), а Сmax - более чем в 1,25 раза (на 25%). Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина (КК). У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUC,ss и Cmax,ss были примерно в 1,9 раза и в 1,6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста - в 2,2 и 2,0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте 75 лет были примерно в 1,3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте 100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50-100 кг. Масса тела у большинства (80,8%) пациентов составляла 50 -

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Профилактика венозных тромбоэмболии у больных после ортопедических операций. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ; тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии; одновременное назначение кетоконазола для системного применения; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен. В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции с тем, чтобы исключить возможность наступления беременности при лечении препаратом. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Побочные эффекты, выявленные при применении препарата с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций и для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм. Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение. Нарушения со стороны сосудов: гематома, кровотечение. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кровохарканье. Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия. Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром. Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей: гемартроз. Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия. Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера. Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа. Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов, которым проведены ортопедические операции: Нарушения со стороны сосудов: кровотечение из операционной раны. Общие расстройства и нарушения в месте введения: кровянистые выделения. Повреждения, токсичность и осложнения послеперационной обработки: гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны. Хирургические и терапевтические процедуры: дренаж раны, дренаж после обработки раны.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Совместное применение препарата с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений. Фармакокинетические взаимодействия. В исследованиях, проводившихся in vitro, не установлено индуцирующего или ингибирующего влияния дабигатрана на цитохром P450. В исследованиях in vivo у здоровых добровольцев не отмечено взаимодействия между дабигатрана этексилатом и аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9). Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-гликопротеина. Субстратом для транспортной молекулы P-гликопротеина является дабигатрана этексилат. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения или кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови. Одновременное применение с ингибиторами P-гликопротеина. Подбор дозы в случае применения перечисленных ингибиторов Р-гликопротеина для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий не требуется. В случае применения с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций. Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60% и 50%) соответственно. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC и Cmax дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день – в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, а AUC – на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, а AUC – на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, а AUC – на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC – на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается. Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC и Cmax дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день – примерно в 2,5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Tmax и конечный Т1/2. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА и кетоконазола для системного применения противопоказано. Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC – на 19%). Хинидин. Значения AUC,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%. Одновременное применение с субстратами для P-гликопротеина: Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-гликопротеина. Одновременное применение с индукторами P-гликопротеина: Следует избегать одновременного назначения препарата ПРАДАКСА и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел «Особые указания»). Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось. Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью. Одновременное применение с антиагрегантами. Ацетилсалициловая кислота (AСК). При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и ацетилсалициловой кислоты (AСК) у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг). Показано, что AСК или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в день, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще так же при одновременном применении варфарина с AСК или клопидогрелом. НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Опыт длительного применения НПВП, Т1/2 которых составляет менее 12 ч, с дабигатрана этексилатом ограничен, отсутствуют данные о дополнительном повышении риска кровотечений. Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30-40%. Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка. Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось. Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана. Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем, лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА
Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день, независимо от времени приема пищи, запивая водой. Не следует вскрывать капсулу. Применение у взрослых. Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у больных после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг). У больных с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг). Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки. Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно. Применение в особых группах пациентов. Применение у детей. У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется. Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями фунции почек (КК менее 30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата не рекомендуется. Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.). При применении препарата с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз в день). При применении препарата с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться, как минимум, один раз в год. Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у больных, которым проводится гемодиализ, ограничен. Применение у пожилых больных. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых больных (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек. Профилактика венозных тромбоэмболий у пожилых пациентов (старше 75 лет) после ортопедических операций: опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капсулы по 75 мг однократно). При применении препарата у пожилых больных старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат ПРАДАКСА следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки). Влияние массы тела. Не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела. Одновременное применение препарата с активными ингибиторами P-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций. При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата следует уменьшить до 150 мг 1 раз в день (2 капсулы по 75 мг). Пациентам, принимающим препарат после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Коррекции дозы не требуется, пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения. У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата до 220 мг (прием 1 капсулы 110 мг 2 раза в сутки). Переход от применения препарата к парентеральному применению антикоагулянтов. Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата. Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата. Первая доза препарата назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ). Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата возможно при МНО

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка при применении препарата может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения применение препарата прекращают. Показано симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК). Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен. При передозировке препарата возможно использование концентратов активированного протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa или концентратов II, IX или X факторов свертывания. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось. В случае развития тромбоцитопении, или при применении антиагрегантов длительного действия, может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.