Catad_tema Наследственные и врожденные болезни - статьи

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Клинические рекомендации.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)

МКБ 10: D59.3

Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 5 лет)

ID: КР550

Профессиональные ассоциации:

• Научное общество нефрологов России
• Российская ассоциация нефрологов

Утверждены

Согласованы

Ключевые слова

• Тромботическая микроангиопатия;
• Гемолитико-уремический синдром;
• Атипичный гемолитико-уремический синдром;
• Комплемент-опосредованная ТМА;
• Экулизумаб;
• Свежезамореженная плазма;
• Плазмообмен.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром

ГУС – гемолитико-уремический синдром

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗПТ – заместительная почечная терапия

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия

МАК – мембраноатакующий комплекс

НФГ – нефракционированный гепарин

ОПП – острое почечное повреждение

ПО – плазмообмен

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СЗП – свежезамороженная плазма

ТМА – тромботическая микроангиопатия

ТПН – терминальная почечная недостаточность

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ЦНС – центральная нервная система

Термины и определения

1. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия);
2. Гаптоглобин – белок, связывающий свободный гемоглобин, который попадает в кровь при повреждении эритроцитов. Является чувствительным лабораторным маркером гемолиза.
3. Мембраноатакующий комплекс (МАК) – терминальный комплекс комплемента, сформированный из С5b-9 компонентов;
4. Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI;
5. Пенетрантность - частота проявления гена. Определяется по проценту особей в популяции из числа несущих ген, у которых он проявился. При полной пенетрантности доминантный или гомозиготно-рецессивный аллель проявляется у каждой особи, а при неполной пенетрантности – у части особей;
6. Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами;
7. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)- клинико-морфологический синдром, характеризующий поражением сосудов микроциркуляторного русла. Морфологически ТМА проявляются в виде образования тромбов в микроциркуляторном русле, поражением эндотелия сосудов, клинически это проявляется в возникновении микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и признаках ишемии органов.
8. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)- системная форма ТМА, в основе которой лежит тромбообразование в микроциркуляторном русле ряда органов, опосредованное сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда в условиях дефицита ADAMTS13
9. Фактор комплемента H (CFH) - основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента, участвующий в расщеплении С3 конвертазы альтернативного пути и защищающий эндотелий от атаки комплемента;
10. Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3конвертазу альтернативного пути активации комплемента;
11. STEC-ГУС – ГУС, опосредованный инфекцией Escherichia coli, продуцирующей. шигатоксин (Shigatoxine; Stx) (Stx–продуцирующая E coli, STEC).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия).

Комментарии: Наряду с типичным ГУС и ТТП аГУС является классическим заболеванием из группы ТМА. В настоящее время ТМА рассматривают как клинико-морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.

Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.

Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС).

В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и особенно патогенеза ТМА, что позволило отказаться от старой номенклатуры её классических форм. Так, типичный ГУС, ранее называвшийся постдиарейным или Д+ГУС, следует называть STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli), атипичный ГУС, ранее именовавшийся «неассоциированным с диареей» или Д-ГУС, получил название «комплемент-опосредованной ТМА».

1.2 Этиология и патогенез

Регуляция системы комплемента в норме

Активация системы комплемента осуществляется тремя основными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Общей точкой, на которой сходятся все три пути, является расщепление С3 компонента комплемента. Нарушения, лежащие в основе развития аГУС, касаются альтернативного пути активации.

В отличие от первых двух путей, активация которых начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами, альтернативный путь находится в состоянии постоянной активации, исходный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента. Образующийся при этом фрагмент С3b может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма. На чужеродной (например, бактериальной) поверхности С3b связывается с фактором В (CFB), в результате чего образуется С3-конвертаза (комплекс С3bВb). Последняя многократно усиливает расщепление С3 за счет формирования т.н. «петли амплификации». При присоединении к С3-конвертазе дополнительных фрагментов С3b образуется С5-конвертаза (С3bВb(С3b) – энзиматический комплекс, расщепляющий С5-компонент комплемента. При расщеплении С5 образуется С5b фрагмент, запускающий сборку мембраноатакующего комплекса С5b9 (МАК), который вызывает лизис бактериальных клеток.

Поверхность клеток хозяина в норме защищена от локальной амплификации и депозиции С3b. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндотелиальных клеток. Основными плазменными протеинами, регулирующими альтернативный путь активации комплемента, служат факторы Н (CFH) и I (CFI), мембраносвязанными – мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD).

Фактор комплемента H (CFH) - основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента. Он блокирует образование С3-конвертазы и напрямую ускоряет ее распад. Кроме того, фактор Н является кофактором CFI в инактивации C3b, которая приводит к образованию неактивного фрагмента iC3b, неспособного связываться с фактором В для образования С3-конвертазы. Молекула CFH имеет две области связывания С3b. Первая локализуется в N-концевой части, где связывание С3b регулирует амплификацию альтернативного пути комплемента в плазме. Вторая область связывания находится в С-концевой части молекулы, в 19 и 20 экзонах, связывание с которыми нарушает способность С3b фиксироваться на поверхности эндотелия, что приводит к локальной инактивации альтернативного пути. Таким образом, CFH принадлежит ключевая роль в защите эндотелиальных клеток от активации комплемента. Кроме того, установлено важное значение CFH в регуляции функции тромбоцитов за счет блокирования активации комплемента на их поверхности, что, в свою очередь, приводит к уменьшению функциональной активности и способствует снижению риска тромбообразования.

Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3b, приводя к формированию неактивного iC3b в присутствии растворимых и/или мембраносвязанных кофакторов.

Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI.

Тромбомодулин (th romb omod ulin, THBD ) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, который служит также регуляторным белком системы комплемента, выполняя функции мембраносвязанного кофактора CFI. Связывает С3b, ускоряя его инактивацию CFI в присутствии CFH.

Таким образом, регуляция альтернативного пути комплемента осуществляется четырьмя белками – факторами H, I, MCP и THBD, взаимодействие которых приводит к преобразованию C3b в неактивную молекулу iC3b, блокируя тем самым ключевой механизм активации – образование все бо льших количеств С3-конвертазы с последующей безудержной продукцией МАК.

Система комплемента при аГУС

Атипичный ГУС – заболевание, основу которого составляет генетически обусловленный дефект регуляции альтернативного пути комплемента, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация. Предполагается, что имеющиеся у пациентов с аГУС мутации в генах, кодирующих регуляторные белки (CFH, CFI, MCP, THBD), приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений этих протеинов. В результате этого на поверхности клеток эндотелия усиливается образование МАК, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и последующим образованием тромбов. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями фактора Н может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности.

Наряду с наиболее часто встречающимися мутациями белков-регуляторов, приводящих к нарушению их функции по контролю за активностью альтернативного пути комплемента (loss-of-function), описаны также мутации фактора В и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание активности (gain-of-function) за счет стабилизации С3-конвертазы и её резистентности к инактивации, соответственно, что вызывает избыточную активацию системы комплемента. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, обусловлено особенной чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.

Генетические аномалии при аГУС

У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH. К настоящему времени идентифицированы более 100 мутаций CFH у детей и взрослых пациентов с аГУС, причем не только наследственным, но и спорадическим. Большинство мутаций локализованы вС-концевых экзонах (19-20) молекулы CFH. Гомозиготные мутации CFH редки, чаще всего встречается носительство одной гетерозиготной мутации, однако возможно носительство двух и более гетерозиготных полиморфизмов фактора Н. Меньшее число мутаций (т.н. мутации 1типа) ассоциировано с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме), однако в большинстве случаев мутации (особенно в С-терминальных экзонах) сопряжены с функциональным дефицитом фактора (мутации 2 типа). Носители этих мутаций имеют нормальную концентрацию CFH в плазме. Уровень С3 в плазме снижен у 30-50% пациентов с гетерозиготными мутациями CFH и более часто – при мутациях 1 типа. Пациенты с гомозиготными мутациями имеют наиболее низкие уровни как CFH, так и С3 в плазме.

Прямая связь концентраций CFH и С3 между собой отсутствует: уровень С3 может быть низким при нормальном уровне CFH и наоборот.

Около 10% больных аГУС (в большинстве своем – дети) имеют мутации в гене, кодирующем MCP.

Примерно у 10% пациентов выявляют мутации CFI. Описаны мутации гена фактора I, аналогичные таковым CFH, т.е. приводящие либо к нарушению синтеза, либо к нарушению функции этого фермента.

Мутации гена тромбомодулина отмечаются у 3-5% больных.

Кроме того, у небольшого числа пациентов описаны мутации фактора В (1-4% больных) и C3 компонента комплемента (2-10% больных), приводящие к их избыточной активации. Около 12% больных аГУС имеют мутации двух и более генов системы комплемента.

Анти- CFH-аутоантитела

Приблизительно у 6-10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к фактору Н. Их действие направлено против С-терминального региона (экзоны 19-20) молекулы CFH, в связи с чем приводит к тем же последствиям, что и мутации фактора Н. Наличие подобных антител связано с дефицитом фактор Н-связанных белков 1 и 3 (CFHR1 и CFHR3), возникающим вследствие мутаций соответствующих генов. Установлено, что у 90% больных с анти-CFH-аутоантителами полностью отсутствуют CFHR1 и CFHR3, что обусловлено гомозиготной делецией в генах этих протеинов. Примерно у трети больных с аутоантителами к фактору Н выявлены также мутации различных факторов комплемента. Плазменная концентрация С3 снижена у 40-60% больных аГУС с анти-CFH-аутоантителами, причем в большей степени у тех, кто имеет более высокий их титр. Особенностью аГУС, обусловленного антителами к фактору Н, является частое рецидивирование заболевания.

Комментарии: Пенетрантность всех мутантных генов перечисленных факторов составляет около 50%. Следует подчеркнуть, что в семьях с идентифицированными мутациями генов комплемента только у некоторых носителей мутаций развивается аГУС. Даже при возникновении заболевания у нескольких членов семьи с одними и теми же мутациями его клинические проявления могут различаться. Значительный полиморфизм клинических проявлений наблюдается также не у родственных носителей тех же мутаций. Это дает основания предполагать наличие дополнительных факторов – генетических или средовых – которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС.

Таким образом, следует помнить, что:

• отсутствие семейной истории аГУС не исключает возможности генетической природы заболевания;
• практически невозможно предсказать риск возникновения аГУС у членов семьи больного, имеющих ту же мутацию, что и пробанд.

Генетически-фенотипические корреляции и прогноз аГУС

У пациентов с аГУС для постановки диагноза и принятия решения о тактике лечения идентификация мутаций факторов комплемента не требуется. Однако генетическое исследование необходимо для определения прогноза, особенно у больных, которым планируется трансплантация почки.

Комментарии: У взрослых пациентов с аГУС возраст дебюта заболевания не зависит от характера мутаций. Однако у детей последний определяет возраст начала заболевания. Так, у большинства детей с мутациями факторов Н и I, а также С3 и тромбомодулина болезнь дебютирует в возрасте до 5 лет. Дети, у которых выявлены антитела к фактору Н или мутации гена МСР, чаще заболевают в возрасте 8 лет и старше. Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (Таблица 1). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а больные с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни составляет у детей с мутациями фактора Н 20-30%, а у взрослых – 4%. Терминальной почечной недостаточности (ТПН) в исходе острого эпизода среди выживших детей достигают 20-40%, среди взрослых – 48%. По сравнению с ними, не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного больного с мутациями МСР независимо от возраста. ТПН развилась у 25% взрослых пациентов с этими мутациями, тогда как среди детей прогрессирования до ТПН не отмечено ни в одном случае. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось.

Таблица 1. Прогноз при аГУС в зависимости от вида мутаций в генах комплемента

	Риск смерти или ТПН в момент острого эпизода или через год от дебюта	Риск рецидива	Риск смерти или ТПН через 3-5 лет от начала болезни	Риск рецидива после трансплан-тации почки
		3/3 без ТПН
				1 больной
Анти- CFH-АТ				Выше у б-х с высоким уровнем

1.3 Эпидемиология

• аГУС – ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью около 10% от распространенности STEC-ГУС, что составляет 2-7 случаев на 1000000;
• Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. Среди заболевших 60% составляют дети, 40% - взрослые;
• аГУС одинаково часто развивается у мужчин и женщин. При манифестации в более старшем возрасте болезнь несколько чаще поражает женщин.

1.4 Кодирование по МКБ 10

D59.3 – Гемолитико-уремический синдром

1.5 Классификация

аГУС принадлежит к группе первичных ТМА.

Классификация тромботических микроангиопатий (ТМА)

Тромботические микроангиопатии классифицируют на первичные и вторичные. Первичные ТМА включают в себя тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), типичный ГУС и атипичный ГУС, этиология и патогенез которых установлены.

• ТТП, обусловленная аномалиями ADAMTS-13 (активность менее 5%);

Генетическими;

Приобретенными (аутоантитела, прием тиклопидина или клопидогреля);

• ГУС , индуцированный инфекцией:

- типичный ГУС = STEC-ГУС: шига (STEC)- и веротоксин (VTEC)- продуцирующими бактериями - энтерогеморагической Е.coli, штамм О 157:Н7 и другие штаммы, а также Shigella dysenteriae I типа, Streptococcus рneumoniae , продуцирующим нейраминидазу

• Атипичный ГУС , обусловленный генетическими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы комплемента:
• - Мутациями генов регуляторных белков и компонентов комплемента CFH (фактор H), MCP (мембранный кофакторный протеин), CFI (фактор I), THBD (тромбомодулин), CFB (фактор B), и C3;
• - Антителами к CFH.

Наряду с первичными, существуют многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями. К ним относятся:

• Беременность и роды: преэклампсия-эклампсия, HELLP-синдром;
• Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, антифосфолипидный синдром (АФС);
• Злокачественные опухоли;
• Инфекции: ВИЧ, грипп H1N1;
• Другие заболевания: злокачественная артериальная гипертензия, гломерулопатии;
• Метилмалоновая ацидурия с гомоцистеинурией;
• Лекарственная терапия: хинин, интерферон, ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус), противоопухолевые препараты (цисплатин, гемцитабин, митомицин, ингибиторы VEGFи тирозинкиназы – бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб), оральные контрацептивы, валациклавир;
• Ионизирующее излучение;
• Трансплантация солидных органов и костного мозга. Комментарии: В ряде случаев возможно сочетание у пациента нескольких причин, ведущих к развитию ТМА. В частности, установлено, что 22% больных STEC-HUS имеют мутации генов системы комплемента, поэтому в подобных случаях STEC-инфекцию скорее следует рассматривать как триггерный механизм активации комплемента, приведший к развитию аГУС, чем как самостоятельное заболевание. Недавно было показано, что при ГУС, ассоциированном с беременностью, более чем у трех четвертей пациенток выявляют мутации регуляторных белков системы комплемента. Активация комплемента характерна для некоторых системных заболеваний, в первую очередь, СКВ и АФС, что позволяет рассматривать их как заболевания, коморбидные аГУС. Таким образом, следует считать генетические аномалии комплемента не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА.

Классификация аГУС

а ГУС подразделяют на:

• Семейный;
• Спорадический.

Комментарии: В структуре аГУС на долю семейного (диагностируемого по крайней мере у двух членов семьи) приходится, по разным данным, всего 10 - 20%, тогда как спорадический аГУС, при котором отсутствует семейный анамнез, встречается у 80-90% пациентов с этой патологией. Следует помнить, что отсутствие заболевания у родственников не исключает его наследственный характер.

2. Диагностика

Для развития аГУС необходимо взаимодействие генетических аномалий в системе комплемента с факторами внешней среды, которые играют роль триггеров, провоцирующих дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц.Триггерные факторы идентифицированы в целом почти у половины пациентов с аГУС, при этом в педиатрической когорте больных частота их выявления достигает 80%. Наиболее частым триггером служат инфекции: в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Диарея предшествует началу заболевания примерно в 23-30% случаев, причем в части из них выявляется STEC-инфекция. Среди пациентов со STEC-инфекцией, обследованных в связи с подозрением на аГУС из-за фульминантного течения болезни, наличия семейного анамнеза или рецидивов ТМА, генетические дефекты идентифицированы в 22% случаев. Инфекции верхних дыхательных путей как триггер аГУС зарегистрированы у 18% больных. Нередко заболеваниями, предшествующими развитию аГУС, являются грипп H1N1 и ветряная оспа. Важным фактором, способствующим развитию или рецидиву аГУС, служит беременность, которая предшествует заболеванию примерно у 7% больных, и трансплантация органов – у 5% пациентов.Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов. Однако основными проявлениями болезни являются тромбоцитопения, микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) и острое почечное повреждение (ОПП), составляющие классическую триаду ТМА.

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор анамнеза при подозрении на развитие аГУС подразумевает тщательный расспрос, направленный на выявление наследственной предрасположенности и возможных триггеров острой ТМА (перенесенные инфекционные заболевания, применение любых лекарственных препаратов, хирургические вмешательства, у женщин - акушерская патология), в том числе и системных, и онкологических заболеваний.

• Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов. Жалобы неспецифичны и могут включать в себя: слабость, быструю утомляемость, повышение температуры тела, уменьшение количества мочи или отсутствие ее, изменение цвета мочи, одышку, головные боли, расстройства зрения;
• аГУС в большинстве случаев начинается внезапно. Болезнь может манифестировать неспецифическими симптомами – слабостью, утомляемостью, общим недомоганием, гриппоподобным синдромом. У взрослых пациентов нередко (в 20% случаев) имеет место стертое начало с медленным прогрессированием;
• В большинстве случаев поражение почек манифестирует острой почечной недостаточностью с наличием олиго/анурии или без нее;
• Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов независимо от возраста вследствие перегрузки объемом при наличии олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА;
• Генерализованный характер ТМА при аГУС обусловливает развитие экстраренальных признаков болезни, связанных с поражением микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, лёгких, ЖКТ. Внепочечные проявления заболевания наблюдаются у 20% пациентов, из которых почти две трети имеют больше одного экстраренального признака;
• У большинства пациентов имеется выраженный отечный синдром, основными проявлениями которого служат массивные периферические отеки вплоть до анасарки и выпот в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Причиной отеков является резко повышенная сосудистая проницаемость, индуцированная С3а и С5а компонентами комплемента через освобождение больших количеств гистамина;
• Почти у половины больных развивается поражение ЦНС разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома). В ряде случаев возможно развитие отека головного мозга, обусловленное повышенной сосудистой проницаемостью;
• У 40% больных развивается ТМА миокарда, основным проявлением которой может быть дилатационная кардиомиопатия с признаками постепенно нарастающей или острой сердечной недостаточности. Небольшое число (около 3%) пациентов с интрамиокардиальной ТМА демонстрирует развитие острого инфаркт миокарда, который может стать причиной внезапной смерти;
• Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких. Достаточно часто у пациентов с аГУС развиваются двусторонние инфильтраты в легких, что затрудняет верификацию диагноза и требует дифференциальной диагностики с васкулитами и инфекционной патологией;
• Поражение ЖКТ встречается приблизительно у 30% больных аГУС. Наиболее часто наблюдается поражение кишечника, проявляющееся диареей, тошнотой и рвотой, хотя возможно развитие абдоминального болевого синдрома. Нередко отмечается развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. Реже наблюдаются ишемические некрозы печени;
• Редким проявлением аГУС является поражение кожи с развитием обширных некротических очагов. Встречается также дигитальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног;
• Примерно у 5% пациентов отмечается полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечением.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста (у детей) и массы тела, следов внутривенных инъекций. Необходимо обращать внимание на состояние подкожной жировой клетчатки, мышечной системы, на характерные для генетических нефропатий стигмы дисэмбриогенеза. Физикальное обследование должно включать:

• Осмотр кожных покровов для оценки наличия и степени выраженности отеков, изменения окраски (желтуха, эритема), высыпаний, экхимозов, геморрагий;
• Оценку сознания (возбуждение, судорожные припадки, заторможенность);
• Пальпацию лимфатических узлов, увеличение которых характерно для инфекционных заболеваний, болезней крови, онкологических заболеваний;
• Традиционное обследование всех органов и систем (аускультация легких и сердца, живота);
• Измерение АД.
• Пальпацию живота, зачастую позволяющую выявить увеличение печени, селезёнки, опухоль органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

2.3 Лабораторная диагностика

Диагноз атипичного ГУС – это диагноз исключения. Он устанавливается на основании характерной клинической картины и должен быть подтвержден лабораторными данными, исключающими другие ТМА.

В связи с тем, что все ТМА независимо от их патогенеза имеют сходные клинико-лабораторные проявления и общую гистологическую картину, чрезвычайно важной представляется дифференциальная диагностика между основными формами первичной ТМА – ТТП, STEC-ГУС и аГУС. У взрослых пациентов с ТМА необходимо также исключить значительное число заболеваний и состояний, при которых возможно развитие вторичных ТМА, в первую очередь, связанных с беременностью и родами, системными заболеваниями (СКВ, АФС, склеродермия), злокачественными новообразованиями, ВИЧ-инфекцией, сепсисом, злокачественной артериальной гипертензией, лекарственной терапией, ДВС-синдромом. Таким образом, диагностика аГУС осуществляется в два этапа. На первом этапе необходимо установить наличие ТМА, на втором – провести дифференциальную диагностику между первичными и вторичными ТМА и первичных ТМА (ТТП, STEC-ГУС и аГУС) между собой.

• Рекомендовано критерями ТМА считать тромбоцитопению и микроангиопатическтй гемолиз (МАГА) в сочетании с признаками поражения почек и/или экстраренального поражения.

Комментарии: Тромбоцитопению констатируют при количестве тромбоцитов <150.000/мм3. Если число тромбоцитов превышает это значение, то об их потреблении можно судить по снижению количества тромбоцитов >25% от базального уровня (если он известен). В редких случаях возможно развитие МАГА без тромбоцитопении.

Наличие МАГА устанавливают на основании выявления у пациентов с анемией шизоцитоза (число шизоцитов в мазке периферической крови выше 0,1 %) и/или повышенного уровня (ЛДГ) и/или снижения гаптоглобина. При подозрении на ТМА необходимо определение всех трех указанных маркеров, поскольку в отсутствие изменений одного из них и не выполненных исследованиях двух других диагноз ТМА установить невозможно (ложноотрицательный результат!). Всем больным с ТМА необходимо также выполнять реакцию Кумбса для исключения иммунной природы гемолиза

У пациентов с МАГА и тромбоцитопенией наличие ОПП или других признаков поражения почек, изолированного или в сочетании с симптомами поражения ЦНС, сердца, ЖКТ, легких служит основанием для диагностики ТМА.

• В случае констатации ТМА диагноз аГУС рекомендовано верифицировать, только исключив STEC-ГУС и ТТП. Диагноз STEC-ГУС может быть отвергнут на основании исключения наличия шига-токсина в крови и стуле.

Комментарии: Скрининг на STEC-ГУС необходим всем больным с признаками поражения ЖКТ, особенно с диареей. Лабораторные исследования следует выполнять в первые сутки госпитализации больного в стационар до начала антибактериальной терапии. Для исключения STEC-ГУС показаны:

1. посев кала для выявления культуры STEC (на среду Mac Conkey для E.coli O157:H);
2. определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
3. определение шига-токсина в сыворотке крови;
4. определение в сыворотке крови антител к липополисахариду наиболее распространенного в данном регионе серотипа E. Coli - O157:H7);

• Для исключения ТТП всем больным с ТМА рекомендовано определение активности ADAMTS-13.

Комментарии: Исследование активности ADAMTS-13 следует выполнять до начала плазмотерапии. Активность ADAMTS-13 в норме составляет 80-110%. Снижение её до 5% и менее свидетельствует в пользу диагноза ТТП. У больных с таким уровнем активности ADAMTS-13 показано определение в крови анти-ADAMTS-13-антител для верификации генетической или аутоиммунной формы ТТП, что определяет тактику лечения этого заболевания. У пациентов с аГУС активность ADAMTS-13 может быть снижена, однако её показатель всегда превышает 5%. Снижение активности ADAMTS-13, помимо аГУС, может наблюдаться при системных заболеваниях (катастрофический АФС, СКВ), сепсисе, ДВС-синдроме. В случаях невозможности немедленного исследования активности ADAMTS13 у пациента с ТМА и крайней тяжестью состояния, обусловливающей угрозу жизни или высокий риск тяжелых почечных и/или внепочечных осложнений, следует использовать правило, в соответствии с которым значения креатинина сыворотки >150-200мкмоль/л (1,7-2,3мг/дл) в сочетании с числом тромбоцитов >30 000/1мкл практически исключают диагноз ТТП.

Исключение STEC-ГУС и ТТП у пациента с не вызывающей сомнений ТМА позволяет диагностировать атипичный гемолитико-уремический синдром

• Всем пациентам с вновь выявленной ТМА рекомендовано исследовать кровь на содержание С3 и С4 компонентов комплемента.

Комментарии: Снижение содержания С3 при нормальном уровне в крови больных с клинико-лабораторными признаками ТМА С4 отмечается не более чем у 50% пациентов с аГУС. Нормальный показатель С3 не исключает диагноза аГУС, а выявленное снижение этого компонента комплемента может служить дополнительным аргументом в пользу этого диагноза.

• Больным с признаками ТМА, особенно детям и подросткам, рекомендовано выполнять исследование аутоантител к фактору Н (анти-FH-антитела).

Коментарий

Аутоантитела к фактору Н обнаруживают приблизительно у 10-15% больных аГУС, преимущественно у детей и подростков. Своевременное выявление анти-FH-антитела имеет важное значение для выбора тактики лечения

• Генетическое исследование не является необходимым для установления диагноза аГУС и не играет роли для решения вопроса о тактике лечения больного. Однако генетическое исследование рекомендовано для определения прогноза трансплантации почки, если она планируется, при семейных формах аГУС и рецидивах заболевания.

Комментарии: Отсутствие необходимости генетического исследования для диагностики аГУС основано на том, что мутации генов регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента выявляются у больных с наследственным аГУС в 60-70% случаев, а при спорадической форме болезни – всего в 30%. Таким образом, отрицательный результат генетического скрининга у пациента с несомненной ТМА не исключает наличия аГУС. Выполнение генетического исследования занимает не менее 2х месяцев, а прогноз одинаков у больных как с идентифицированными, так и с неидентифицированными мутациями. Поэтому для диагностики аГУС и назначения лечения генетическое исследование значения не имеет. Однако после трансплантации почки риск рецидива аГУС, определяющего прогноз, зависит от вида мутаций (таблица 1). Именно поэтому при подготовке к трансплантации почки в план обследования пациента с аГУС необходимо включать генетическое исследование.

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендовано проведение ЭКГ;ЭХО-КГ;Сцинтиграфия миокарда;УЗИ брюшной полости и почек;УЗДГ сосудов почек;МРТ головного мозга;Рентгенологическое исследование органов грудной полости;КТ легких и др.Инструментальная диагностика включает все методы, позволяющие уточнить характер поражения органов и систем, особенно при полиорганном повреждении:

2.5 Иная диагностика

• Рекомендовано биопсия почки для подтверждения диагноза ТМА в сомнительных и неясных ситуациях, однако она не является обязательной для диагностики аГУС.

Комментарии: Биопсия почки может помочь в верификации диагноза в следующих случаях: момнений в диагнозе аГУС; массивной протеинурии у больных с анемией и тромбоцитопенией;отсутствия эффекта от плазмотерапии; госпитализации в стационар в поздние сроки от дебюта ТМА;отсутствие полного лабораторного симптомокомплекса ТМА (чаще всего тромбоцитопении);подозрения на вторичные формы ТМА;подозрения на хроническую ТМА.

• Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику аГУС с системными заболеваниями (СКВ, катастрофический АФС) и ВИЧ-инфекцией. Развитие симптомокомплекса ТМА во время беременности и в послеродовом периоде требует также исключения специфических акушерских причин данной патологии.

Комментарии: (Таблица 2) Взрослые больные и подростки с симтомокомплексом ТМА нуждаются в исключении системных заболеваний, в первую очередь, СКВ и АФС. Последний может развиться как в рамках СКВ (вторичный АФС), так и как самостоятельное заболевание (первичный АФС). Сочетание клинико-лабораторных проявлений ТМА с наличием антифосфолипидных антител безусловно свидетельствует в пользу диагноза «катастрофический АФС», независимо от того, имеются ли у пациента или отсутствуют клинические и иммунологические признаки СКВ. В связи с этим у больных с несомненным наличием ТМА следует обязательно определять серологические маркеры и СКВ, и АФС, поскольку выявленный у пациента спектр маркеров определяет терапевтическую тактику. Кроме системных заболеваний, необходимо исключать ВИЧ-инфекцию, так как среди пациентов с ВИЧ-инфекцией частота ТМА выше, чем в общей популяции, и возрастает с прогрессированием заболевания.

Развитие ТМА во время беременности и сразу после родов требует незамедлительной верификации диагноза, что определяет прогноз для матери и плода. «Акушерская ТМА» может быть представлена не только аГУС и ТТП (разграничение которых проводится теми же методами, что и вне беременности), но и специфическими гестационными видами патологии – преэклампсией и HELLP-синдромом, требующими незамедлительной верификации, так как от этого зависит выбор тактики лечения и прогноз.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика аГУС у взрослых

Заболевание	Дифференциально-диагностические признаки
Типичный ГУС	Положительный результат при бактериологическом исследовании кала: посев на среду для выявления STEC (Mac Conkey для O157:H7), определение в образцах фекалий ДНК энтерогеморрагических E.coli методом ПЦР; выявление в сыворотке антител к липополисахаридам наиболее распространенных в данном регионе серотипов E.coli.
Наследственная или приобретенная ТТП	Дефицит ADAMTS-13, антитела к ADAMTS-13
Беременность. Исключить HELLP-синдром преэклампсию, ТТП	Тест на беременность, ферменты печени, срок гестации
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром)	Анти-ДНК-антитела, антинуклеарные антитела, антикардиолипиновые антитела, анти-?2-ГП1-антитела, волчаночный антикоагулянт
	Положительные результаты иммунного блоттинга на ВИЧ-инфекцию
ТМА на фоне злокачественных новообразований, химиотерапии (митомицин, блеомицин, цисплатин, ингибиторы VEGF), трансплантации, приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, ингибиторы кальцийнейрина, тиклопидин, клопидогрель, интерферон, хинин)

3. Лечение

Целями терапии аГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости больных, являются ингибиция неконтролируемой активации комплемента, купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития ТПН, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов.

• Рекомендована госпитализхация в многопрофильные стационары с хорошо оснащенным отделением реанимации и интенсивной терапии больных с признаками ТМА.

Комментарии: Госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ, продленная веновенозная гемодиафильтрация), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).

3.1 Консервативное лечение

Консервативное лечение аГУС включает:

1. Плазмотерапию;
2. Препарат группы комплемент-ингибирующих антител (Экулизумаб**);
3. Препараты эритропоэтина**;
4. Трансфузии эритроцитарной массы;
5. Антигипертензивные препараты;
6. Антибактериальную и противовирусная терапия (по показаниям).

• Рекомендовано всем взрослым больным с впервые выявленной ТМА или рецидивом аГУС, диагноз которого был установлен ранее, назначается плазмотерапия (ПТ). Плазмотерапия может проводиться в режимах инфузий свежезамороженной плазмы (инфузия плазмы) или плазмообмена (ПО), причем режим плазмообмена более предпочтителен.

Комментарии: Хотя проспективные клинические исследования по лечению аГУС свежезамороженная плазма (СЗП) отсутствуют, ПТ в течение нескольких десятилетий эмпирически используется как предпочтительный метод лечения этого заболевания, поскольку накопленный за этот срок опыт свидетельствует об уменьшении летальности пациентов с аГУС под действием плазмотерапии. При этом частота восстановления гематологических показателей и функции почек не превышает 50%. При инфузии плазмы пациенту вводится донорская СЗП, содержащая функционально активные регуляторные белки системы комплемента, что устраняет дефицит собственных естественных регуляторов – факторов H и I, а также прекращает тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров ф.В, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза. При ПО, кроме этого, происходит удаление измененных эндогенных циркулирующих ингибиторов комплемента и, возможно циркулирующих антител к фактору Н. Режим ПО предпочтительнее ИП, поскольку позволяет вводить бо льшие объемы СЗП без развития гиперволемии и гипергидратации, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением ЦНС и сердца.

• Рекомендовано инфузии СЗП необходимо проводить в объеме 30-40 мл/кг в 1-й день, 10-20 мл/кг в последующие дни.

• Рекомендовано в начале терапии следует провести 5 сеансов ПО ежедневно с объемом эксфузии 40мл/кг/с, при необходимости 60-75 мл/кг/с с замещением адекватным объемом СЗП (1-1,5 расчетного объема плазмы). Затем в последующие 2 недели необходимо проводить по 5 сеансов ПО в том же режиме. Далее сеансы проводят через день (3 сеанса в неделю) еще в течение 2х недель.

Комментарии: При лечении аГУС возможно сочетание режимов инфузии плазмы и ПО.Продолжительность лечения СЗП не определена. Решение о продолжении ПТ следует принимать в зависимости от его эффективности. Сеансы ПО следует продолжить до нормализации числа тромбоцитов, прекращения гемолиза и улучшения функции почек. В связи с этим терапию СЗП необходимо контролировать ежедневным определением количества тромбоцитов и уровня ЛДГ.

Критериями эффективности ПТ служат:

исчезновение тромбоцитопении;

прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация ЛДГ;

Стойкая нормализация уровня тромбоцитов и прекращение гемолиза в течение не менее 2-3х дней является показанием к прекращению ПТ;

Следует помнить, что в ряде случаев нормализация гематологических показателей может не сопровождаться улучшением функции почек. Это дает основания для изменения тактики лечения.

Пациентам с аГУС без выраженной тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 20000/мкл), не имеющим тяжелых осложнений (кровотечения), трансфузии тромбоконцентрата противопоказаны.

Трансфузии тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у пациентов с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов.

• Рекомендовано при отсутствии выраженной тромбоцитопении и кровоточивости у больных аГУС ПТ следует сочетать с назначением гепаринотерапии.Во время острого эпизода ТМА обычный (нефракционированный) гепарин (НФГ) следует назначать внутривенно капельно с дозированной скоростью введения (через инфузомат). При таком режиме введения доза НФГ составляет 250-1000ЕД/час. Возможно также введение малых доз НФГ (2500-5000ЕД) непосредственно в емкость с СЗП перед инфузией.

Коментарии: Сочетание НФГ с ПТ позволяет усилить антитромботический эффект СЗП и способствует более быстрому купированию тромбоцитопении.

Пациентам с аГУС, имеющим выраженную МАГА (Нв менее 75г/л), необходима коррекция анемии.

С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной массы и/или препараты эритропоэтина (См. рекомендации по лечению анемии у нефрологических больных).

Наличие у больных аГУС артериальной гипертензии требует назначения антигипертензивных препаратов

• Рекомендовано у пациентов с аГУС выявлять возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление.

Комментарии: Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

• Ркомендовано назначать Экулизумаб – препарат группы комплемент-ингибирующих антител взрослым пациентам с аГУС в случаях неэффективности плазмотерапии, плазмозависимости, развития нежелательных явлений в процессе ПТ, рецидивирующего течения заболевания или семейном его характере.

Комментарии: Экулизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса Ig G к С5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление С5 на С5а и С5b, что препятствует образованию мембрано-атакующего комплекса С5b-9 и подавляет провоспалительное, протромботическое и литическое действия комплемента, предотвращая повреждение эндотелия и прекращая процессы микроциркуляторного тромбообразования. Применение Экулизумаба приводит к обратному развитию ТМА и/или предупреждает прогрессирование поражения почек. Блокируя терминальный комплекс комплемента, Экулизумаб сохраняет интактным проксимальное звено каскада комплемента, что крайне важно для опсонизации микроорганизмов и клиренса иммунных комплексов.

Режим терапии экулизумабом:

• Рекомендовано за 2 недели до начала лечения Экулизумабом больного аГУС необходимо вакцинировать против Neisseria meningitidis, поскольку на фоне применения препарата возрастает риск развития менингита. Вакцинацию производят конъюгированной тетравакциной против серотипов возбудителя A,C,Y и W135.

Гемолитико-уремический синдром (гус) – это патологический процесс, который проявляется в виде трех основных симптомов: гемолитическая анемия, при которой наблюдается низкий уровень гемоглобина и склеивание эритроцитов, тромбоцитопения, то есть уровень тромбоцитов резко понижается, и острая почечная недостаточность. Как показывает статистика, синдром проявляется у детей до трехлетнего возраста. У взрослых заболевание развивается очень медленно. К сожалению, в пятидесяти процентах случаев патологический процесс заканчивается летальным исходом.

Если затронуть тему об эпидемиологии, то гус встречается по всему миру. Каждый год от синдрома страдает несколько детей до пятилетнего возраста. Если говорить о сезонной тенденции заболеваемости, то она приходится на теплую пору года, это с июня по сентябрь месяц.

Прежде чем рассмотреть, как лечить гемолитико-уремический синдром, необходимо понять основные причины этого недуга, а также то, как он развивается.

Что приводит к развитию синдрома?

Существуют основные причины развития гемолитико-уремического синдрома, а именно:

• наследственный фактор;
• в качестве осложнения ДВС-синдрома, который, в свою очередь, может быть результатом инфекционных процессов. В этом случае прогнозы наиболее благоприятны;
• осложнение заболеваний соединительной ткани системного характера;
• ВИЧ-инфекция;
• новообразования;
• прием некоторых лекарственных средств;
• осложнение после беременности.

Симптомы

Острый гемолитико-уремический синдром развивается в три основные стадии, к ним можно отнести:

• продромальный период, длительность которого составляет около двух недель;
• разгар патологического процесса – до трех недель;
• реконвалесценция либо летальный исход.

Для начала поговорим о клинических проявлениях продромального периода:

• болезненные ощущения в брюшной полости;
• понос;
• тошнота и рвота;
• лихорадка;
• катаральные явления;
• слабость и апатия;
• появление крови в кале;
• сильное обезвоживание организма;
• сонливость;
• бледность;
• судороги;
• отеки.

В продромальный период резко снижается количество выделяемой мочи

Период разгара развивается таким образом:

• бледность кожных покровов сочетается с желтушностью;
• носовые кровотечения;
• высыпания на коже геморрагического характера;
• вялость и апатия;
• человек может впасть в кому;
• увеличение размеров печени, селезенки, камер сердца;
• нервозность;
• одышка;
• артериальная гипертензия;
• тахикардия;
• в тяжелых случаях наблюдается следующее: отек легких, некроз кишечника, отек мозга, перитонит.

Если говорить о восстановительном периоде, то в пятидесяти-семидесяти процентах случаев наступает нормализация состояния пациента. Постепенно нарушенные функциональные способности органов полностью или хотя бы частично приходят в норму: моча начинает выделяться в полном объеме, а примерно через месяц нормализуется уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Диагностическое обследование

Диагностика – это первый этап лечебного процесса при синдроме гассера. Обследование включает в себя следующее:

• общий и биохимический анализ мочи;
• общее исследование мочи;
• гистоморфологическое исследование;
• гемостазиограмма.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Атипичный гемолитико-уремический синдром у детей возникает даже в младенческом возрасте. Прогноз осложнен тем, что не существует лекарственного препарата, который бы со стопроцентной вероятностью избавил от недуга.

Атипичный ГУС является редким системным заболеванием с неблагоприятным прогнозом. Пол, место проживания, раса – все это не влияет на возникновение заболевания. В семидесяти процентах случаев гус развивается ассоциированный с диареей, а у детей старше четырех лет и взрослых встречается синдром, который не связан с развитием диареи.

Заболевание делится на два типа:

• легкая форма . Включает в себя вышеупомянутую триаду симптомов, а также анурию, которая длится более суток;
• тяжелая . В этом случае анурия имеет более длительный характер. Кроме того, появляется судорожный синдром и артериальная гипертензия.

Целью специалистов является выведение человека из почечной недостаточности, если же этого не удается сделать, то пациент погибает

Катализатором развития недуга может послужить банальная диарея или инфекция верхних дыхательных путей. Хотя инфекция при гусе передается от одного человека другому, сам синдром появляется лишь в единичных случаях.

Как утверждают специалисты, часто состояние усугублялось тем, что диарею у детей лечили такими препаратами: гентамицин, амоксициллин, сульфаниламиды. Аутоиммунные процессы также играют важную роль в развитии недуга.

ГУС, ассоциированный с диареей – это типичная форма, а атипичная не связана с кишечными расстройствами. К неинфекционным факторам развития заболевания у взрослых и детей старшего возраста можно отнести следующее:

• употребление кокаина;
• длительное применение оральных контрацептивов;
• пересадка костного мозга;
• системная красная волчанка;
• период беременности;
• онкология;
• склеродермия;
• гломерулонефрит.

Что происходит в организме при ГУС?

После того как человек употребил зараженную пищу или воду, болезнетворный микроорганизм начинает связывать с рецепторами, расположенными в толстой кишке. Далее он размножается и вызывает гибель клеток. В результате возникает диарея, а при поражении кровеносных сосудов слизистой оболочки кишки может возникать геморрагический колит. Проникая в кровоток, токсические вещества, высвобождаемые болезнетворными микроорганизмами, поражают жизненно важные органы и системы.

Часто ставится диагноз «ГУС» с невыясненной этиологией, то есть для врачей причина так и остается неизвестной

Продолжительность заболевания может быть разной, и зависит это во многом от тяжести патологического процесса. Среднетяжелое течение не влияет на суточный диурез и вызывает лишь умеренные нарушения в почках.

Борьба с недугом

Лечение ГУСа включает в себя целый комплекс мероприятий, а именно:

• правильное питание, которое включает в себя высококачественную диету;
• при выраженной анемии переливают эритроцитарную массу;
• перинотальный диализ;
• гемодиализ;
• если речь идет о терминальной стадии, то хронический диализ с перспективой проведения трансплантации почки.

Рассмотрим основные лекарственные средства, назначаемые специалистами:

• гепарин. Он является прямым антикоагулянтом;
• преднизолон. Это системный ГКС;
• дипиридамол является антитромботическим средством.

Если говорить о лечении детей, то им назначается при рвоте и диарее внутривенное введение жидкости. Это необходимо для восстановления водно-электролитного баланса.

Гемотрансфузия назначается в тяжелых случаях при критических анемиях. Стоит отметить, что взрослые гораздо тяжелее переносят данный недуг, и для их лечения нужны более агрессивные методики.

Назначается поддерживающее лечение

Может понадобиться плазмаферез. Как утверждают специалисты, именно химическое вещество, находящееся в плазме, может и вызывать патологическое образование тромбоцитов. Поэтому замещение донорской плазмы поможет устранить проблему. Больным показана консультация нефролога и гематолога.

Лечение при ГУС направлено на достижение следующих задач:

• сохранение гематокрита в приемлемых пределах;
• нормализация электролитов;
• поддержание водного баланса;
• борьба с судорогами и артериальной гипертензией.

При отечном синдроме назначают диуретические средства

Исходы и прогнозы

Исходом острой стадии ГУС при благоприятном течении будет полиурическая фаза острой почечной недостаточности. Длится полиурическая стадия примерно полтора-два месяца. Летальные случаи составляют от пяти до пятнадцати процентов при адекватной помощи, а в слаборазвитых странах этот процент достигает отметки семьдесят.

Если же заболевание имеет наследственный характер, тогда процент летального исхода может достигать девяноста процентов. Причиной смерти у пациентов является поражение центральной нервной системы, а также сердечная и полиорганная недостаточность.

Как показывают исследования пациентов, восстановление функциональной активности почек происходит в семидесяти-восьмидесяти процентах случаев. Сохранение артериальной гипертензии и протеинурии через год после проводимого лечения значительно увеличивает риски возникновения хронической почечной недостаточности.

Как известно, заболевание лучше предотвратить, чем потом его лечить. Что касается профилактики ГУС, то она включает в себя качественную кулинарную обработку пищевых продуктов, особенно это касается мясной пищи. Кроме того, в должной мере должны соблюдаться правила гигиены: тщательное мытье рук с мылом, а также отказ от купания в грязных водоемах. Также профилактика в себя включает уменьшение рисков фекального загрязнения мяса во время и после убоя.

Итак, гемолитико-уремический синдром – это серьезный недуг, который при неграмотном и несвоевременном лечении может привести к летальному исходу. Заболевание возникает как у детей, так и у взрослых, для которых гус будет протекать гораздо сложнее. Заболевание может протекать в типичной или атипичной форме. Лечение включает в себя множество серьезных методик, требующих помощи квалифицированных специалистов.

«АКУШЕРСКИЙ» АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ?

Коротчаева Ю.В.1"2, Козловская Н.Л.1"2, Бондаренко Т.В.3, Веселое Г.А.3

1Научно-исследовательский центр ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева» Департамента здравоохранения г. Москвы, 129327, г. Москва

Для корреспонденции: Коротчаева Юлия Вячеславовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательского отдела нефрологии НИЦ, доц. каф. нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, [email protected]

Приводится наблюдение пациентки с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, развившимся в конце II триместра беременности и проявившимся тяжелой полиорганной патологией, включая поражение почек, сердца, легких, нервной системы и плаценты. В результате ранней диагностики и своевременно начатой плазмотерапии в сочетании с приемом низкомолекулярных гепаринов острая тромботическая микроангиопатия купирована с полным восстановлением функции всех поврежденных органов.

Ключевые слова: тромботическая микроангиопатия; атипичный гемолитико-уремический синдром; беременность.

Для цитирования: Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2 (2): 36-41.

«OBSTETRIC» ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME: A DIFFICULT DIAGNOSIS? Korotchaeva Yu. V.1,2, Kozlovskaya N.L.1,2, Bondarenko T.V.3, Veselov G.A.3

Research Center of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation;

2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation, 119991; 3State Institution of A.K. Eramishantsev Health Clinical Hospital Moscow Health Department, 129327, Moscow, Russian Federation

Address for correspondence: [email protected]. Korotchaeva Yu.V.

A case rare aGUS that developed late in the second trimester of pregnancy, and showed severe multiple organ pathology, including the kidneys, heart, lungs, nervous system and the placenta. As a result, early diagnosis and timely plazmotherapy started in conjunction with LMWH acute TMA eliminated with full restoration offunction of damaged organs.

Key words: thrombotic microangiopathy; atypical hemolytic uremic syndrome; pregnancy.

Citation: Arkhiv Akusherstva i Ginekologii im. V.F. Snegiryova. 2015; 2 (2): 36-41. (In Russ.)

Received 29.01.15

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия - ТМА) .

Атипичный ГУС, как и тромботическая тромбоци-топеническая пурпура (ТТП), относится к гетерогенной группе тромботических микроангиопатий, интерес к изучению которых повсеместно возрастает в последние 20 лет. По-видимому, это обусловлено как истинным ростом заболеваемости аГУС и ТТП, которые при естественном течении имеют неблагоприятный прогноз и отличаются высокой летальностью, так и улучшением их диагностики, что в свою очередь связано с

появлением современных диагностических методов и повышением информированности врачей разных специальностей о данных заболеваниях, которая порождает абсолютно оправданную настороженность. Последнее положение представляется крайне важным, особенно для нефрологов и акушеров-гинекологов, поскольку ТМА является одной из причин развития серьезных осложнений беременности - острой почечной недостаточности (ОПН) и острого кортикального некроза, обусловливающих высокую материнскую смертность в развитых странах . Спектр акушерской ТМА включает аГУС, ТТП, ИБЬЬР-синдром и, реже, катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС).

С точки зрения клинициста, ТМА представляет собой клинико-морфологический синдром, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), опосредованное

АД, мм рт.ст 150/100 120/80 120/80

Одышка I Кашель

ЭхоКГ ФВ 29% Г е с т о 3 ЭхоКГ Дизартрия ФВ 60% Яд: двусторонняя пневмония Яд: интерстициальный интерстициальный отек легких отек легких

Креатинин, мкмоль/л 384 577 270 90 72 62

ЛДГ, ЕД/л 793 843 793 626 558 406 324

Гемоглобин, г/л 100 89 100 108 113

Тромброциты, в 1 мкл 100 58 320 320 320

АОАМТ5-13 60%

Диагноз ОПН аГУС

Лечение ПВВГДФ ИВЛ сзп Трахеостомия

Рис. 1. График анамнеза.

различными патогенетическими механизмами, но проявляющееся сходной клинической симптоматикой и гистологическими признаками. Независимо от причины развития ТМА, основными ее симптомами служат тромбоцитопения и микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, развивающаяся в результате механического повреждения эритроцитов при контакте с тромбами, заполняющими просвет мелких сосудов. Уменьшение числа тромбоцитов обусловлено их потреблением в процессах распространенного ми-кротромбообразования, индуцированного активацией тромбоцитов при взаимодействии с утратившими в результате повреждения естественную тромборези-стентность клетками эндотелия. Генерализованное поражение микроциркуляторного русла с образованием множественных тромбозов приводит к ишемическому повреждению жизненно важных органов - почек, головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и др. .

Несмотря на то что во время беременности ТМА развивается достаточно редко (в структуре всех форм ТМА на долю акушерской ТМА (А-ТМА) приходится 8-18%) , высокий риск развития преэклампсии, материнской и перинатальной смертности, неблагоприятный почечный прогноз у женщины обусловливают актуальность изучения данной проблемы.

Причины развития ТМА во время беременности многообразны. Классическим примером А-ТМА считается HELLP-синдром, однако наряду с ним ТМА во время беременности может быть обусловлена ТТП и

аГУС, которые хотя и не являются специфическими акушерскими осложнениями, однако определяют прогноз для матери и ребенка. По данным зарубежной литературы, наиболее частой причиной развития А-ТМА является ТТП, развивающаяся преимущественно (80% случаев) во II-III триместрах беременности, в то время как аГУС в 75% случаев развивается уже после родов - в сроки от нескольких суток до 4 мес . На основании этих данных именно сроки беременности на момент развития ТМА рекомендуется учитывать как дифференциально-диагностический признак, позволяющий разграничить ТТП и аГУС. Однако мы уже неоднократно наблюдали развитие аГУС в конце II триместра беременности. Приводим собственное наблюдение развития аГУС у беременной на сроке 23-24 нед гестации.

Пациентка, 31 год, жительница Москвы. В анамнезе: первая беременность (2003 г.) протекала без изменений в анализах мочи, повышения артериального давления (АД), закончилась срочными родами здоровым ребенком.

Настоящая беременность, спустя 10 лет (2013 г.), до 23-й недели протекала без особенностей.

21.09.13 (на сроке беременности 23-24 нед) после погрешности в диете появился многократный жидкий стул (6-8 раз в сутки), ломота во всем теле, боли в мышцах, учащенное сердцебиение, кожный зуд; женщина отметила уменьшение количества мочи. Бригадой скорой помощи она была госпитализирована в КИБ № 1, где на основании олигурии (диурез до 300 мл/сут) и азотемии (креатинин сыворотки крови 384 мкмоль/л) диагностирована ОПН, в связи с чем 22.09.13 пациентка была переведена в ОРИТ ГКБ № 20 (рис. 1).

При осмотре в момент поступления - состояние тяжелое, кожные покровы бледные, отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки, в легких с обеих сторон - влажные хрипы в нижних отделах, частота дыхания 24 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. При обследовании: быстро нарастающая анемия (в общем анализе крови ИЬ 100-66 г/л), тромбоциты 56 тыс. в мкл, в биохимическом анализе крови креатинин сыворотки 577 мкмоль/л (норма до 110 мкмоль/л), АСТ 23 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), АЛТ 14 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), ЛДГ 843 ЕД/л (норма 240-480 ЕД/л); калий - 2,7 мэкв/л, натрий 141 мэкв/л. Общий анализ мочи без изменений (белок 0,1, эритроциты 2-4, лейкоциты 0-1). Тяжесть состояния определялась выраженной прогрессирующей анемией в отсутствие кровотечения (ИЬ 100- 66 г/л) с признаками микроангиопатического гемолиза (ЛДГ 843 ЕД/л), тромбоцитопенией (56 тыс.), острой почечной недостаточностью (олигоанурия, гипергидратация, повышение креатинина сыворотки до 577 мкмоль/л) (ОПН), потребовавшей начала заместительной почечной терапии сеансами продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).

В течение последующих нескольких дней присоединились артериальная гипертензия (АД 150/100 мм рт. ст.), признаки сердечной недостаточности (при эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ): ФВ 39%, жидкость в полости перикарда, дилатация обоих предсердий, недостаточность трикуспидаль-ного клапана), признаки дыхательной недостаточности (рецидивирующий отек легких), что потребовало искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Учитывая развитие полиорганной недостаточности у беременной с признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопенией, была констатирована ТМА. Принимая во внимание срок беременности при развитии осложнения, необходимо было исключить ТТП, хотя отсутствие поражения ЦНС, тяжелая ОПН и умеренная тромбоцитопения делали данный диагноз маловероятным и в первую очередь давали основания обсуждать возможность аГУС. С целью верификации диагноза исследован АБАМТБ-13, уровень которого составил 60% (референсные значения 93-113%), что позволило отвергнуть ТТП и диагностировать аГУС.

К сеансам ПВВГДФ, трансфузиям отмытых эритроцитов, антибактериальной и дезинтоксикационной терапии с 26.09.13 добавили лечение свежезамороженной плазмой (СЗП) в режимах плазмообмена и инфузий в сочетании с низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (клексан 80 мг/с). Для лечения артериальной гипертензии назначили ингибиторы АПФ.

На 3-и сутки после начала плазмотерапии отмечено разрешение ОПН: восстановление диуреза (5-2 л/с), снижение кре-атинина сыворотки крови до 200 мкмоль/л, позволившее прекратить лечение ПВВГДФ.

Несмотря на то что в первые дни пребывания в ОРИТ по данным УЗДГ сосудов маточно-плацентарного комплекса и кардиотокографии не отмечено признаков страдания плода, что оправдывало попытки пролонгирования беременности, через 12 дней у пациентки развилась преэклампсия с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшая немедленного досрочного родоразрешения. 03.10.13 (на сроке 25-26 нед беременности) выполнено кесарево сечение, извлечен живой ребенок с признаками внутриутробной задержки развития и глубокой недоношенности, умерший на 2-е сутки.

После родоразрешения была продолжена терапия СЗП, НМГ, что позволило купировать признаки полиорганной недостаточности: полностью восстановилась функция почек (креа-тинин сыворотки снизился до 90 мкмоль/л) и сердца (ФВ 60% по данным повторной ЭхоКГ), нормализовалось число тромбоцитов (280 тыс. в 1 мкл). Однако состояние больной осложнилось развитием двусторонней пневмонии, гнойного бронхита. В связи с сохраняющейся тяжелой дыхательной недостаточностью продолжена ИВЛ с выполнением 11.10.14 трахеостомии. У пациентки также сохранялись анемия (ИЬ 89 г/л) и повышенный уровень ЛДГ (626 ЕД/л), что свидетельствовало о продолжающемся микроангиопатическом гемолизе.

К 17.10.13 состояние пациентки стабилизировалось: регрессировали периферические и полостные отеки, были купированы явления бронхолегочной инфекции и дыхательной недостаточности, что позволило прекратить ИВЛ, трахеостомиче-ская трубка была удалена, АД нормализовалось и оставалось стабильным на уровне 110-120/80 мм рт. ст. Функция почек сохранялась стабильно нормальной (креатинин сыворотки 71-56 мкмоль/л, СКФ 86 мл/мин). Наметилась тенденция к повышению уровня гемоглобина (108 г/л) и снижению ЛДГ (480 ЕД/л). В связи с купированием микроангиопатического гемолиза и стойко нормальным числом тромбоцитов инфузии СЗП были прекращены

Однако через 10 дней после отмены инфузий СЗП (26- 27.10.13) состояние больной внезапно ухудшилось: появилась и стала нарастать одышка (ЧД до 40 в 1 мин), при рентгенографии легких 27.10.13 вновь появилось подозрение на пневмонию в нижней доле правого легкого, в связи с чем выполнена КТ

легких, не выявившая признаков очагового поражения легких и ТЭЛА. Учитывая возобновление одышки при отсутствии очаговых изменений, состояние расценено как альвеолярный отек легких. В результате возобновления инфузий СЗП самочувствие пациентки быстро улучшилось, на 2-й день терапии ЧД снизилась до 18 в 1 мин. При рентгенологическом исследовании легких в динамике 01.11.13 изменений не выявлено.

03.11.13 у больной появилась дизартрия, диагностирован парез XII пары черепно-мозговых нервов. По результатам МРТ головного мозга 03.11.13 патологических изменений не обнаружено. Появление неврологической симптоматики расценено как продолжающееся микротромбообразование с распространением в другие сосудистые бассейны (головной мозг), несмотря на отсутствие признаков гемолиза и нормальное число тромбоцитов. При лабораторных исследованиях сохранялись повышенное ЛДГ (496 ЕД/л) и умеренная анемия (Нв 112 г/л) при нормальном уровне тромбоцитов (320 тыс. в 1 мкл). Была продолжена терапия НМГ (клексан 80 мг/с) с добавлением симптоматической терапии нейромидином 60 мг/д, нейромульти-витом, а также артикуляционная гимнастика.

К середине ноября 2013 г. у пациентки восстановилась речь, нормализовался уровень гемоглобина (118 г/л), ЛДГ (306 ЕД/л), функция почек сохранялась стойко нормальной (уровень креатинина сыворотки 62 мкмоль/л, СКФ 90 мл/мин). 15.11.13 больная выписана с диагнозом: аГУС, D 59.3 (от сентября 2013 г.) - микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения, ТМА с поражением почек (ОПН, разрешившаяся; вторичная артериальная гипертензия II степени, III стадия, риск сердечно-сосудистых осложнений 3), сердца (дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная недостаточность), легких (рецидивирующий отек легких). Преэклампсия от октября 2013 г., оперативное досрочное ро-доразрешение 03.10.13. Осложнения: двусторонняя пневмония, гнойный бронхит, ИВЛ, трахеостомия 11.10.13.

Настоящее наблюдение демонстрирует трудности диагностики, клинические проявления и течение «акушерского» аГУС, а также возможности благоприятного исхода этого тяжелого жизнеугрожающего заболевания для матери в результате своевременно установленного диагноза и эффективной плазмотерапии.

По-прежнему сновной задачей, которую решают клиницисты, столкнувшись с подобной картиной острой ТМА во время беремености, является дифференциальная диагностика между аГУС, ТТП, КАФС, преэклампсией и особенно HELLP-синдромом, определяющая тактику лечения и прогноз. Исключение HELLP-синдрома представляется первоочередной задачей, поскольку этот диагноз требует немедленного родоразрешения, промедление с которым может иметь катастрофические последствия для жизни женщины. В связи с этим выявление нормальных значений печеночных ферментов у больных с МАГА или их незначительное повышение облегчает дифференциальную диагностику, позволяя исключить HELLP-синдром.

Для исключения КАФС как причины острой полиорганной недостаточности, развивающейся в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) вслед-ствии тромботической окклюзии сосудов органного микроциркуляторного русла, возможной и у беременных с антифосфолипидными антителами, необходимо исследование серологических маркеров АФС.

В последнее время в качестве одного из важных критериев дифференциального диагноза между «пер-

Послеродовой период

О 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Родыя 4 я 8 12 16

Й-дд-д-Й&^Д-

АДА АДА А А

А аГУС ♦ ТТП Рис. 2. Сроки развития аГУС и ТТП при беременности, нед.

вичными» ТМА (ТТП и аГУС) предлагается рассматривать сроки развития ТМА во время беременности (рис. 2).

Так, ТТП, характеризующаяся приобретенным или, реже, генетически обусловленным дефицитом метал-лопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (фВ), наиболее часто развивается в конце II - начале III триместра. Установлено, что беременности свойственно нарушение баланса между уровнем фВ и ADAMTS-13. С одной стороны, активность фВ на протяжении всего гестационного процесса неуклонно нарастает, достигая максимума (до 200-500% нормы) преимущественно в конце II - в III триместре в основном за счет формирования сверхкрупных мультимеров, обладающих повышенной тромбогенностью, а с другой - показатели плазменной активности ADAMTS-13 начиная с конца I триместра постепенно снижаются и в раннем послеродовом периоде имеют наиболее низкие значения . По-видимому, дисбаланс между фВ и ADAMTS-13 во время беременности наряду с другими изменениями в системе гемокоагуляции можно рассматривать как адаптационную реакцию, направленную на минимизацию кровопотери в родах. Можно предположить, что избыточное нарастание уровня фВ при неадекватно низком уровне ADAMTS-13, недостаточном для полноценного противостояния ингибиторному эффекту анти-ADAMTS-13-антител, обусловливает наиболее высокий риск развития ТМА именно в конце II - начале III триместра .

Особенностью данного случая является развитие тяжелой полиорганной недостаточности на сроке 23-24 нед беременности, что потребовало проведения дифференциальной диагностики между различными формами ТМА. HELLP-синдром был отвергнут на основании нормального уровня печеночных ферментов, отсутствия на раннем этапе заболевания страдания плода и нормальных показателей фето- и маточно-плацентар-ного кровотока. Для исключения ТТП исследовали уровень ADAMТS-13, который, хотя и был несколько снижен (60% при референсных значениях 9-113%), позволил, несмотря на сроки беременности, диагностировать аГУС. Умеренное снижение активности ADAMТS-13, свидетельствующее об активном микротромбообразо-вании, характерно для всех микроангиопатических синдромов, включая типичный ГУС, КАФС, ДВС-синдром,

и не противоречит диагнозу аГУС , тогда как для ТТП характерен тяжелый дефицит активности фермента (менее 5%).

Развитие аГУС в необычные для этой патологии сроки - конец II триместра, с нашей точки зрения, может свидетельствовать о том, что срок беременности не является определяющим дифференциально-диагностическим признаком, о чем мы писали ранее . Это подтверждается и наблюдениями за 9 беременными женщинами с аГУС. Сроки развития аГУС у них варьировали от 18 нед беременности до 2-3 дней после родоразрешения, причем у 5 (55%) из 9 пациенток аГУС манифестировал именно во II триместре (см. таблицу).

Мы полагаем, что на срок развития аГУС в этих случаях могло повлиять сочетание нескольких триггеров ТМА при генетической предрасположенности к нарушению регуляции альтернативного пути комплемента, как это, вероятно, произошло у нашей пациентки. По-видимому, мощным дополнительным триггер-ным механизмом развития ТМА у здоровой до того беременной могла стать диарея, развившаяся накануне манифестации заболевания, которая в 30% случаев «запускает» аГУС вне беременности. Последняя per se является триггером заболевания в 7% случаев. Другие провоцирующие развитие аГУС факторы (инфекция верхних дыхательных путей, трансплантация органов) предшествуют ТМА существенно реже . Таким образом, сочетание обоих наиболее важных для развития аГУС факторов с высокой долей вероятности могло привести к развитию заболевания, опосредованного механизмами, связанными с имеющимися у пациентки генетическими факторами риска.

В настоящее время установлено, что причиной развития аГУС являются мутации в генах циркулирующих и мембраносвязанных регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента (фактора Н, фактора I, мембранного кофакторного протеина (МСР), тромбомодулина, а также фактора В и ключевого компонента комплемента (С3)) либо, реже, присутствие антител к фактору Н. Эти изменения, приводящие к количественному или, чаще, функциональному дефициту белков-регуляторов, нарушают их контролирующую функцию в отношении альтернативного пути, вызывая хроническую неконтролируемую активацию комплемента и развитие комплементзависимой ТМА .

Беременность является достаточно сильным триггером активации комплемента. Плацента служит потенциальной мишенью комплемент-опосредованной иммунной атаки, что создает угрозу гибели плода. Последнее положение подтверждается обнаружением компонентов комплемента (С3Ь, С4Ь) в плаценте как при нормальной, так и при патологической беременности . При этом риск комплементзависимого повреждения плаценты уравновешивает существование ло-

Характеристика пациенток с аГУС

Возраст, годы Срок беременности, нед Клинические проявления Гематологиче-

Год № почки (ОПН) сердце легкие печень ЦНС ские проявления (МАГА, тромбо-цитопения) Лечение Исход

2011 1 38 24 + + + + СЗП Мать жива, ребенок жив

2012 2 38 После родоразрешения + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив

3 25 26 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

2013 4 24 31 + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

5 30 24 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

2014 6 20 После родораз-решения + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

7 19 26 + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

8 32 После родораз-решения + + + + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив

9 22 18 + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

Примечание. МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия; ОПН - острая почечная недостаточность; СЗП - свежезамороженная плазма.

кального защитного механизма, блокирующего нежелательный эффект активации комплемента. Ведущую роль в «противокомплементарной» защите плаценты как при нормальной беременности, так и у пациенток с нарушенной регуляцией альтернативного пути вследствие мутаций генов CHF, CFI, C3 и MCP играет регуляторный белок DAF (decay-accelerated factor), принадлежащий к мембраносвязанным протеинам и «обеспечивающий» пролонгирование беременности. Однако после родов воспаление, обусловленное наличием обширной раневой поверхности в матке, попадание в материнский кровоток клеток плода в момент родов, кровотечение, в ряде случаев присоединение инфекции ведут к системной активации альтернативного пути, дополнительный вклад в которую вносит элиминация эффективных регуляторных механизмов, которые обеспечивала плацента per se. Совокупность этих факторов индуцирует развитие аГУС после родо-разрешения у пациенток с генетической предрасположенностью .

В нашем наблюдении сохраняющиеся у пациентки, несмотря на тяжелую полиорганную недостаточность, в течение 12 дней от дебюта заболевания нормальные показатели маточно- и фетоплацентарного кровотока также, по-видимому, указывают на наличие локальных механизмов защиты плаценты от неконтролируемой активации комплемента, которые тем не менее стали истощаться по мере течения заболевания. Преэкламп-сия все-таки развилась, хотя акушеры принимали все меры, чтобы избежать этого осложнения. Мы полагаем, что развитие преэклампсии с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшей досрочного родоразрешения, в данном случае можно рассматривать как следствие ТМА плаценты с ее ишемическим повреждением в рамках аГУС, что,

по-видимому, является особенностью данного наблюдения, помимо поражения сердца, легких и ЦНС. С нашей точки зрения, предположение о том, что при «несвоевременном», раннем развитии акушерского аГУС, обусловленного воздействием дополнительного триггера во II-III триместрах гестации, преэклампсию как следствие ТМА плаценты можно считать новым проявлением аГУС, вполне обоснованно.

К сожалению, нам не удалось подтвердить наличие у больной генетической предрасположенности, поскольку в настоящее время в нашей стране генетическое исследование системы комплемента находится в процессе становления. Однако даже при наличии такой возможности у 30-50% пациентов не удается идентифицировать мутации данных генов . При этом генетическое исследование не является обязательным для диагностики аГУС, характеризующегося катастрофическим, угрожающим жизни больного течением и требующего быстрой диагностики и своевременного начала лечения. Для установки диагноза достаточно лишь характерной клинико-лабораторной картины ТМА при нормальном или несколько сниженном уровне ADAMTS-13, как у нашей пациентки. Преимущественное поражение почек в дебюте заболевания с признаками МАГА и тромбоци-топенией, быстрым развитием дыхательной и сердечной недостаточности позволило нам диагностировать аГУС.

Достижение ремиссии аГУС при развитии тяжелой полиорганной патологии в данном случае, по-видимому, можно объяснить именно ранней диагностикой и своевременным началом плазмотерапии, а также ее сочетанием с НМГ. С нашей точки зрения, эта комбинация обусловливает дополнительный терапевтический эффект, поскольку гепарины способны инактивировать комплемент, ингибируя действие тромбина, который является одним из факторов его активации .

К сожалению, эффективность лечения СЗП при акушерском аГУС не превышает 5%, что, по-видимому, обусловлено недостаточными объемами плазмотерапии из-за опасения ее использования в акушерской практике . Длительное лечение СЗП, в том числе в режиме плазмообмена, с достижением устойчивой клинико-лабораторной ремиссии у нашей больной подтверждает эффективность и целесообразность использования больших объемов СЗП при «акушерском» аГУС.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует особенности течения и лечения «акушерского» аГУС, развившегося в необычные для данной патологии сроки в результате сочетания нескольких триггеров ТМА. Мы полагаем, что беременность и диарея, явившиеся соответственно «вторым» и «третьим ударом» у пациентки с генетической предрасположенностью к нарушению регуляции комплемента, обусловили более раннее развитие аГУС, чем это традиционно встречается. Представляется, что в подобной ситуации ишемическое повреждение плаценты в рамках ТМА, в свою очередь, спровоцировало развитие ранней преэклампсии с неблагоприятным исходом для плода.

Таким образом, наше наблюдение позволяет предполагать, что поражение плаценты в данном случае было обусловлено не типичными акушерскими причинами, приводящими к развитию преэклампсии, а развилось в рамках системной ТМА, опосредованной нарушением регуляции комплемента, что позволяет рассматривать преэклампсию у нашей пациентки как проявление аГУС.

Своевременная диагностика с быстрым началом лечения СЗП в адекватном объеме в сочетании с НМГ позволили полностью купировать тяжелую полиорганную патологию, развившуюся во время беременности, и спасти жизнь женщины.

ЛИТЕРАТУРА

4. Fakhouri F., Vercel C., Frémeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.

7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallée M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.

11. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Рунихина Н.К. Особенности течения и исхода атипичного гемолитико-уремического синдрома при беременности. Клиническая нефрология. 2012; 3: 44-9.

16. Козловская Н.Л. Низкомолекулярные гепарины в практике нефролога. Клиническая нефрология. 2011; 1: 15-22.

17. Loirat C., Garnier A., Sellier-Leclerc A.L., Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2010; 36: 673-81.

1. Tsai H.M. A Mechanistic approach to the diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Transfus. Med. Rev. 2014; 28 (4): 187-97.

2. Fakhouri F., Fremeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3: 679-87.

3. Noris M., Giuseppe R. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1676-87.

4. Fakhouri F., Vercel C., Fremeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.

5. Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur. J. Intern. Med. 2013; 24 (6): 496-502.

6. McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy. J. Clin. Apher. 2001; 16: 202-9.

7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallee M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.

8. Sanches-Luseros A., Farias С. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) activity in normal non-pregnant women, pregnant and postdelivery women. Thromb. Haemost. 2004; 92: 1320-6.

9. Owens M.Y., Martin J.N.Jr., Wallace K., Keiser S.D., Parrish M.R., Tam Tam K.B. et al. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfus. Apher. Sci. 2013; 48 (1): 51-7.

10. Han-Mou Tsai. Untying the knot of thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome. 2013; 126 (3): 200-9.

11. Kozlovskaya N.L., Merkusheva L.I., Kirsanova T.V., Runikhina N.K. Course and outcome of atypical haemolytico-uremic syndrome in pregnancy. Clinical Nephrology . 2012; 3: 44-9. (in Russian)

12. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 1844-59.

13. Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2010; 10 (7): 1517-23.

14. Ganesan C., Maynard S.E. Acute kidney injury in pregnancy: the thrombotic microangiopathies. J. Nephrol. 2011; 24: 554-63.

15. Amara U., Rittrisch D., Flierl M., Bruckner U., Klos A., Gebhard F. et al. Interaction between the coagulation and complement system. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 632: 71-9.

16. Kozlovskaya N.L. Low molecular weight heparins in nephrologists practice. Clinical Nephrology . 2011; 1: 15-22. (in Russian)

Материал адресован врачам: педиатрам, нефрологам, анестезиологам-реаниматологам.

>> Сергей Байко ,

доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ,

кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) - наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС - клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания - диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10–15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д–). ОПН наблюдается в 55–70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) - молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д–, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д–. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90–95% случаев) - тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже - с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

• SPA-ГУС - вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
• атипичный ГУС - обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
• вторичный ГУС - может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
• кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

• легкая степень - триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;
• средняя степень - та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
• тяжелая степень - триада в сочетании с олиго­анурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления - 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50–70% случаев - следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор­битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС - Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38–61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10–15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 - младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси - одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1–2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее - в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май - август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания - трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1–2 дней в 45–60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30–60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям - у 50–75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа­лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994–2003) до 2,3% (2005–2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена - Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2–10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5–15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение - за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50–60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ

Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

• снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
• повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
• появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
• отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации - цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор­битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях - для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа­гностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150–200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот - изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот - метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

• общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ - при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
• кислотно-основное состояние;
• биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
• общий анализ мочи (при ее наличии);
• коагулограмма;
• определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
• прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
• исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
• анализ кала на патогенную кишечную флору;
• УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

• при биохимическом анализе - исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
• для коагулограммы - выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
• определение белков системы комплемента крови - С3 и С4;
• исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
• вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
• контроль уровней NGAL в крови и моче;
• тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
• определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
• поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7–14 дней от начала диареи (повторно - через 7–10 дней);
• определение аутоантител к фактору H в крови;
• молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
• УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ГУС) является одной из частых причин острой почечной недостаточности (ОПН) у детей.

ТРИАДА СИМПТОМОВ:

• Гемолитическая анемия (снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови, с наличием фрагментированных эритроцитов – шизоцитов)
• Тромбоцитопения – снижение уровня тромбоцитов в крови
• Острая почечная недостаточность

У большинства (90-95%) детей отмечается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д+ГУС).

Другая форма ГУС, называемая атипичный (аГУС), встречается гораздо реже (5-10 % всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплементов.

Д+ГУС ИЛИ ПОСТДИАРЕЙНЫЙ ГУС

Д+ГУС развивается вследствие кишечной инфекции вызванная Е coli (кишечная палочка) которая продуцируют токсин – шигатоксин (STEC).

тмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко до 6 месяцев.

Симптомы

• диарея (разжиженный стул, понос) в течение нескольких дней (у 90-95%). Иногда бывает кровь в стуле. ЕСЛИ ВЫ ЗАМЕТИЛИ КРОВЬ В СТУЛЕ, НЕЗАМЕДЛИТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ.
• рвота (у 30-60%) и боли в животе

Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (в среднем 2-14) дней. Бледность, общее недомогание, слабость, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после (кровавой) диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ЕСЛИ У ВАШЕГО РЕБЕНКА КИШЕЧНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЧЕРЕЗ НЕСКОЛЬКО ДНЕЙ ВЫ ЗАМЕТИЛИ ТЕМНУЮ МОЧУ (КРАСНУЮ) С УМЕНЬШЕНИЕМ ЕЕ КОЛИЧЕСТВА, ИЛИ ЗАМЕТИЛИ ПАСТОЗНЫЕ ВЕКИ ИЛИ ОТЕК ЛИЦА, БЛЕДНОСТЬ С ЖЕЛТУШНОСТЬЮ НЕ ЗАМЕДЛЕТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ!

РАЗВЕРНУТАЯ КАРТИНА ГУС

• гемолитическая анемия (снижение гемоглобина, шизоциты)
• тромбоцитопения
• лейкоцитоз

ОПН с повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию (снижение количества мочи) или анурию (полное отсутствие мочи), 50-60% нуждаются в остром диализе. При наличии хоть какого-нибудь количества мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия (кровь в моче) и протеинурия (белок в моче).

ВНЕПОЧЕЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

• поражение центральной нервной системы
• поражение желудочно-кишечного тракта (воспаление толстого кишечника – колит и др.)
• отек поджелудочной железы
• поражение печени
• сердечные осложнения

Для уточнения диагноза срочно должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования и незамедлительно начать лечение.

ПРОГНОЗ

В большинстве случаев в течение менее чем 1-2х недель исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. 10% детей в среднем в течение 4-х месяцев достигают терминальной ХПН. Смертность в основном в результате поражения ЦНС (центральной нервной системы).

СОВЕТЫ РОДИТЕЛЯМ

ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНФИЦИРОВАНИЯ STEC (кишечная палочка содержащий шигатоксин) и развития ГУС

• рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до приобретения на разрезе серого цвета
• дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки)
• до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки
• дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны после этого умыться, а также перед едой.
• для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за водоснабжения
• антибиотики? Многочисленные исследования показали, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно в связи с освобождением шигатоксина в результате лизиса бактерий. Тем не менее, этот риск пока не доказан.