Трандолаприл для лечения хсн и артериальной гипертензии. Трандолаприл для лечения хсн и артериальной гипертензии Состав и форма выпуска

Формула: C24H34N2O5, химическое название: (2S,3aR,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]аланил]гексагидро-2-индолинкарбоновой кислоты 1-этиловый эфир.
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ ингибиторы АПФ.
Фармакологическое действие: гипотензивное, кардиопротективное, вазодилатирующее, натрийуретическое.

Фармакологические свойства

Трандолаприл представляет собой пролекарство, этиловый эфир несульфгидрильного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Трандолаприл быстро всасывается и неспецифически гидролизуется в трандолаприлат, который является фармакологически активным метаболитом. Трандолаприл прочно связывается и ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и угнетает продукцию ангиотензина II, который оказывает вазоконстрикторное действие. Также происходит снижение концентрации альдостерона, предсердного натрийуретического фактора и увеличивается плазменная активность ренина и концентрация ангиотензина I. Таким образом, трандолаприл модулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, которая играет основную роль в регулировании объема циркулирующей крови, артериального давления, и последовательно оказывает антигипертензивное действие. Трандолаприл снижает общее периферическое сопротивление сосудов, системное артериальное давление и постнагрузку на миокард. Трандолаприл способствует уменьшению гипертрофии сосудов (аорты, бедренных и мезентериальных артерий). Трандолаприл за счет ингибирования тканевой ренин-ангиотензиновой системы сердца, предупреждает развитие дилатации левого желудочка и гипертрофии миокарда или способствует их регрессу (оказывает кардиопротективное действие). Трандолаприл в реперфузионных ишемизированных зонах миокарда увеличивает концентрацию фосфокреатинина. Трандолаприл стабилизирует брадикинин в крови и тканях (уменьшается деградация брадикинина до неактивных пептидов), подавляет образование альдостерона в надпочечниках, увеличивает активность калликреин-кининовой системы, повышает выделение биологически активных веществ (предсердный натрийуретический фактор, эндотелиальный релаксирующий фактор, простагландины Е2 и I2), которые оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие и улучшают кровоток в почках. Трандолаприл уменьшает образование эндотелина−1 и аргинин-вазопрессина, которые обладают сосудосуживающими свойствами. Гипотензивное действие трандолаприла развивается примерно через 1 час после приема, становится максимальным через 8 – 12 часов, длится до 24 – 36 часов. Максимальное угнетение ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови регистрируется через 2 – 4 часа, а через сутки активность фермента остается ниже исходной на 80%. Активность ангиотензинпревращающего фермента в крови, сердце, легких, почках нормализуется в течение 7 дней после отмены лечения, а в стенке артерий она продолжительно остается сниженной. Высокая эффективность трандолаприла объясняется образованием трандолаприлата (диацидный метаболит), который в 2200 раз активнее исходного вещества. У пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка (с фракцией выброса не более 35%) после использования дозы 4 мг в сутки в течение 24 – 50 месяцев отмечено снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности на 25% и 22%, риска развития внезапной смерти на 24%, тяжелой сердечной недостаточности на 29%. Согласно расчетам предполагаемая длительность жизни у этой категории пациентов возрастает примерно на 15 месяцев (27%). Но достоверное улучшение выживаемости после инфаркта миокарда зарегистрировано только у пациентов с исходным артериальным давлением выше 125/90 мм ртутного столба.
Не обнаружено признаков канцерогенности в опытах на крысах и мышах при применении доз трандолаприла до 8 мг/кг в сутки и до 25 мг/кг в сутки соответственно. Трандолаприл не обладает генотоксическими и мутагенными свойствами.
В дозах до 100 мг/кг в сутки (в 1250 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) трандолаприл не оказывает неблагоприятного действия на фертильную функцию у крыс. При применении трандолаприла у обезьян в дозах 25 мг/кг в сутки, у крыс - 1000 мг/кг в сутки, у кроликов - 0,8 мг/кг в сутки (в 312, 1250, 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека соответственно) не было выявлено тератогенного действия. Но необходимо учитывать, что применение других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при беременности может явиться причиной повышения неонатальной и фетальной смертности, а использование во 2 и 3 триместрах беременности сопровождается задержкой окостенения скелета, снижением массы плаценты, развитием маловодия (из-за снижения функции почек), почечной недостаточности у плода, анурии, вплоть до летального исхода, контрактур конечностей, гипоплазии легочной ткани, незаращением Боталлова протока, краниофасциальных деформаций, токсическим действием на организм матери.
Трандолаприл при приеме внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Для трандолаприла абсолютная биодоступность составляет 10% и для трандолаприлата - примерно 40 – 60%. Максимальная концентрация трандолаприла достигается через 1 час, трандолаприлата - через 4 – 10 часов. Максимальная концентрация и площадь под кривой концентрация – время не зависят от времени приема пищи. С белками плазмы трандолаприл связывается на 80% и не зависит от концентрации, трандолаприлат, в зависимости от концентрации, связывается на 65 % при концентрации 1000 нг/мл и до 94 % при концентрации 0,1 нг/мл. При повторном приеме 2 мг и более равновесная концентрация достигается за 4 дня. Объем распределения трандолаприла составляет примерно 18 литров. Трандолаприл в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и печени гидролизуется (подвергается деэстерификации) с образованием активного метаболита - трандолаприлата, который обладает выраженной липофильностью, которая обусловливает снижение активности ангиотензинпревращающего фермента не только в крови, но и в почках, легких, особенно в надпочечниках и сердце. Концентрация трандолаприла в сыворотке крови быстро снижается, период полувыведения составляет 0,7 – 1,3 часов. Трандолаприлат выводится в 2 или 3 фазы: период полувыведения альфа составляет 3,3 – 4,5 часов, период полувыведения бета - 16 – 24 часа. Терминальный период полувыведения трандолаприлата превышает 100 часов (возможно, отражает выведение после диссоциации из комплекса с мембранными ангиотензинпревращающим ферментом). Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 л/ч до 4 л/ч в зависимости от дозы. Препарат выводится из организма с мочой (1/3) и желчью (2/3). В незначительном количестве (менее 0,5 %) трандолаприл выводится в неизмененном виде через почки.
Фармакокинетические параметры трандолаприла не зависят от возраста пациента. Концентрация трандолаприла в сыворотке крови увеличивается у больных пожилого возраста. Но плазменная концентрация трандолаприлата и его фармакологическая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого и молодого возрастов сопоставима.
При тяжелом поражении печени содержание трандолаприла в сыворотке крови приблизительно в 10 раз выше такового у здоровых людей.
При почечной недостаточности при скорости клубочковой фильтрации меньше 30 мл/мин и при проведении гемодиализа плазменные концентрации трандолаприла и трандолаприлата приблизительно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен примерно на 85 %. Необходимо корректировать начальную и поддерживающую дозу препарата.

Показания

Артериальная гипертензия (в составе монотерапии и комбинированного лечения), сердечная недостаточность (вспомогательная терапия), дисфункция левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда.

Способ применения трандолаприла и дозы

Трандолаприл принимается внутрь, независимо от приема пищи, по 2 – 4 мг в сутки в 1 – 2 приема, в случае необходимости повышение доз следует проводить как минимум через 2 – 4 недели. Пациентам группы риска назначают в начальной дозе 1 мг в сутки; при нарушении функционального состояния печени лечение начинают с 0,5 мг утром, но не больше 2 мг в сутки; при гемодиализе назначают в начальной дозе 0,5 мг утром.
Во время лечения необходим контроль артериального давления, состава периферической крови (до начала лечения, первые 3 – 6 месяцев лечения и затем с периодическими интервалами до 1 года, в особенности у пациентов с повышенным риском развития нейтропении), уровня калия в плазме, белка, креатинина, азота мочевины, массы тела, функции почек, соблюдения диеты.
Терапия трандолаприлом должна проводиться под регулярным врачебным контролем.
Подбор дозы пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью или злокачественной артериальной гипертензией необходимо проводить в условиях стационара.
У некоторых больных, которые получают диуретики, после назначения трандолаприла может наблюдаться избыточное снижение артериального давления. У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией при приеме первой дозы трандолаприла, а также при ее увеличении отмечалось развитие симптоматической артериальной гипотензии. Риск ее развития более высок у больных с гипонатриемией и гиповолемией, которые развивались в результате продолжительной диуретической терапии, диализа, ограничения потребления поваренной соли, рвоты или диареи. Для снижения риска симптоматической гипотензии за 7 дней до начала терапии необходимо скорректировать водно-электролитный баланс и отменить проводимое гипотензивное лечение, включая назначение диуретиков (или значительно снизить их дозу).
При терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента описаны случаи подавления функции костного мозга и агранулоцитоза. Риск развития нейтропении является дозозависимым, зависит от клинического состояния больного и определяется типом препарата. Эти нежелательные реакции чаще встречаются у больных с нарушением функционального состояния почек, в особенности с диффузными заболеваниями соединительной ткани. У таких больных рекомендован регулярный контроль количества лейкоцитов в крови и концентрации белка в моче, в особенности при нарушении функционального состояния почек и терапии антиметаболитами и глюкокортикостероидами. Эти реакции обратимы и возвращаются к норме после прекращения лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента.
Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек конечностей, лица, языка, гортани, голосовых складок. Ангионевротический отек при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента чаще встречается у больных негроидной расы. При терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента также были отмечены случаи развития ангионевротического отека кишечника, что необходимо учитывать при развитии болей в животе на фоне приема трандолаприла. У больных с ангионевротическим отеком необходимо немедленно прекратить прием препарата и наблюдать за пациентом до устранения отека. Ангионевротический отек, расположенный в области лица, обычно разрешается спонтанно. Отек, который распространяется не только на лицо, но и на голосовые складки, может быть жизнеугрожающим из-за риска обструкции дыхательных путей. При ангионевротическом отеке языка, гортани, голосовых складок требуется немедленное подкожное введение раствора адреналина (эпинефрина), а также проведение других терапевтических мероприятий при необходимости.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут использоваться до начала лечения вазоренальной гипертензии или в тех случаях, когда такое лечение не будет осуществляться. У больных с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий возрастает риск развития почечной недостаточности и выраженной артериальной гипотензии при терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Использование диуретиков может увеличить риск. Нарушение функционального состояния почек может проявиться незначительными изменениями концентрации креатинина в плазме даже у больных с односторонним стенозом почечной артерии. У таких больных терапию необходимо начать в условиях стационара с небольших доз трандолаприла с дальнейшим тщательным подбором дозы под пристальным медицинским контролем. Использование диуретиков необходимо отменить. Концентрацию калия в плазме и функцию почек следует контролировать в первые недели лечения.
Пациентам с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин может потребоваться снижение дозы трандолаприла; функциональное состояние почек необходимо тщательно контролировать. Риск ухудшения функции почек повышен у больных с хронической сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий, одной функционирующей почкой или после ее пересадки. У некоторых больных с артериальной гипертензией, которые не имеют патологии почек, при назначении трандолаприла вместе с диуретиком может наблюдаться увеличение сывороточной концентрации креатинина и азота мочевины в крови. Также может развиваться протеинурия, в особенности у пациентов с нарушением функционального состояния почек или при приеме относительно высоких доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
Во время лечения необходим тщательный контроль пациентов с нарушением функции печени. При прогрессировании фульминантного некроза печени и развитии холестатической желтухи лечение необходимо отменить.
Есть информация о том, что совместное использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, снижения функционального состояния почек (в том числе острая почечная недостаточность), гиперкалиемии. По этой причине двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем совместного использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если лечение путем двойной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является абсолютно необходимым, то оно должно проводиться только под контролем специалиста и при тщательном наблюдении за функциональным состоянием почек, артериальным давлением, концентрацией электролитов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны использоваться совместно у больных с диабетической нефропатией.
У больных с артериальной гипертензией, в особенности с нарушением функционального состояния почек, трандолаприл может вызвать гиперкалиемию. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся прием калийсберегающих диуретиков, почечная недостаточность, совместное применение препаратов для терапии гипокалиемии, дисфункция левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда, сахарный диабет.
При использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после отмены лечения.
При проведении оперативных вмешательств (в том числе стоматологических) необходима осторожность, в особенности при применении общих анестетиков, которые оказывают гипотензивное действие. Трандолаприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II, которое связано с компенсаторным выбросом ренина.
Гипосенсибилизирующее лечение может повышать риск развития анафилактических реакций. При проведении десенсибилизации организма к ядам перепончатокрылых у больных, которые получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, возможно развитие анафилактических реакций (в том числе жизнеугрожающих).
Необходимо избегать проведения гемофильтрации, гемодиализа через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитрилметааллилсульфата (например, АN69) или афереза липопротеидов низкой плотности, так как возможно развитие анафилактоидных реакций или анафилаксии (в том числе жизнеугрожающих).
На время терапии следует исключить употребление алкоголя.
С осторожностью использовать трандолаприл водителям транспортных средств и людям, чьи профессии связаны с повышенной концентрацией внимания и быстротой психомоторных реакций.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в том числе к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента), наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, наследственный (идиопатический) ангионевротический отек, аортальный стеноз, митральный стенозе, обструкция выносящего тракта левого желудочка, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), совместное использование с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у больных с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек.

Ограничения к применению

Нарушение функции почек или/и печени, аутоиммунные заболевания (склеродермия, системная красная волчанка и другие системные коллагенозы), гиперкалиемия, симптоматическая артериальная гипотензия, угнетение костномозгового кроветворения, состояния при которых возможно снижение объема циркулирующей крови (включая диарею, рвоту, диету с ограничением жидкости или/и поваренной соли, гемодиализ), обезвоживание организма, нарушение коронарного или мозгового кровообращения, стеноз артерии единственной почки, одно или двусторонний стеноз почечных артерий, состояния после трансплантации почки, тяжелая сердечная недостаточность; гипертрофическая кардиомиопатия; сахарный диабет; гипонатриемия, сухой непродуктивный кашель, применение у пациентов негроидной расы, совместное использование с бета-адреноблокаторами, проведение диализных процедур, одновременное проведение афереза липопротеидов низкой плотности, хирургические вмешательства или общая анестезия с использованием средств, которые вызывают артериальную гипотензии, длительная терапия диуретиками, одновременное проведение десенсибилизации организма к ядам перепончатокрылых, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование трандолаприла противопоказано при беременности. Во время терапии трандолаприлом необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступает во время лечения препаратом, то его необходимо немедленно отменить и, при необходимости, назначить альтернативную терапию. Сведения о тератогенных эффектах ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в первом триместре беременности отсутствуют, но исключить полностью такую возможность нельзя. Женщинам, которые планируют беременность, необходимо назначить гипотензивные препараты, для которых безопасность использования при беременности была доказана, кроме тех случаев, когда продолжение лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента необходимо. Известно, что при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во втором и третьем триместре беременности возможно фетотоксическое действие (маловодие, нарушение функции почек, замедление оссификации костей черепа) и токсическое действие (артериальная гипотензия, почечная недостаточность, гиперкалиемия) на новорожденного ребенка. При использовании трандолаприла, начиная со второго триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка состояния костей черепа и функции почек плода. Новорожденные, чьи матери при беременности принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.
На время терапии трандолаприлом необходимо прекратить кормление грудью. Данных о проникновении трандолаприла в грудное молоко нет. Для данной группы пациенток предпочтительнее назначать препараты с доказанным профилем безопасности, в особенности при кормлении недоношенных и новорожденных детей.

Побочные действия трандолаприла

Сердечно-сосудистая система и кровь (кроветворение, гемостаз): резкое снижение артериального давления (в особенности при терапии диуретиками, у пациентов с нарушением водно-солевого обмена), приливы крови к коже лица, ортостатическая гипотензия, ангиопатия, артериальная гипертензия, сердцебиение, боль в грудной клетке, брадикардия, тахикардия, стенокардия, аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, остановка сердца, варикозное расширение вен, периферические сосудистые расстройства, понижение гематокрита, уровня гемоглобина, нейтропения, тромбоцитарные расстройства, лейкоцитарные расстройства, лейкопения, агранулоцитоз, анемия (включая гемолитическую), тромбоцитопения, эритроцитопения, панцитопения, эозинофилия.
Нервная система и органы чувств: головная боль, головокружение, обморок, нарушение сна, бессонница, астения, мигрень, сонливость, чувство усталости, галлюцинации, ажитация, тревога, апатия, динамические нарушения мозгового кровообращения, заторможенность, спутанность сознания, нарушение равновесия, депрессия, парестезия, церебральный инсульт, судороги, транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, нарушение вкуса, потеря вкусовых ощущений, нарушение зрения, нечеткость зрительного восприятия, блефарит, заболевания глаз, отек слизистой оболочки глаза, затуманенность зрения, вертиго, шум в ушах.
Дыхательная система: диспноэ, ринит, кашель, бронхоспазм, синусит, бронхит, фарингит, заложенность верхних дыхательных путей, воспаление верхних дыхательных путей, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, боль в ротоглотке, носовое кровотечение, нарушения дыхания.
Пищеварительная система: сухость во рту, глоссит, диспепсия, тошнота, диарея, рвота (в том числе кровью), запор, нарушение функции печени, анорексия, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечные нарушения, повышение аппетита, гастрит, метеоризм, снижение аппетита, холестатическая желтуха, боль в животе, фульминантный некроз печени с летальным исходом, панкреатит, гепатит, кишечная непроходимость, ангионевротический отек кишечника,
Кожные покровы: псориатические изменения кожи, кожные аллергические реакции, сыпь, кожный зуд, фотосенсибилизация, буллезный пемфигус, алопеция, онихолизис, гипергидроз, ангионевротический отек, экзема, акне, сухость кожи, заболевания кожи, дерматит, эритема мультиформная, синдром Стивенса-Джонсона, псориаз, псориазоподобный дерматит, эпидермальный некролиз, крапивница.
Система опоры и движения: миалгия, артрит, артралгия, судороги, спазмы мышц, боль в спине, боль в конечностях, остеоартрит, боль в костях.
Мочеполовая система: нарушение функции почек, протеинурия, почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, отеки, импотенция, ослабление либидо, поллакиурия, полиурия, азотемия, эректильная дисфункция.
Прочие: врожденный порок развития артерий, ихтиоз, ферментативная дисфункция, боль в грудной клетке, периферический отек, слабость, нарушение самочувствия, отек, повышенная утомляемость, ангионевротический отек, развитие инфекций, лихорадка, отклонения от нормы показателей электрокардиограммы, реакции гиперчувствительности, подагра, травмы, гипергликемия, гиперкалиемия, уратемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, гиперлипидемия, гипонатриемия, гиперпротеинемия, повышение концентрации билирубина, креатинина и печеночных ферментов в плазме крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня иммуноглобулина, повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, повышение активности липазы.

Взаимодействие трандолаприла с другими веществами

Эффект трандолаприла взаимно усиливают (аддитивное действие) другие гипотензивные препараты, включая метилдопу, теразозин, рисперидон, диуретические средства, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы (в том числе при значительном системном всасывании из офтальмологических лекарственных форм), алкоголь.
Бета-адреноблокаторы следует использовать вместе с трандолаприлом только под тщательным контролем врача.
Совместное использование трандолаприла с гипогликемическими препаратами (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усилить гипогликемический эффект и повысить риск развития гипогликемии.
Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем совместного использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития побочных реакций, таких как гиперкалиемия, артериальная гипотензия, снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность) по сравнению с использованием одного лекарственного препарата, воздействующего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Эффект трандолаприла ослабляют симпатомиметики, нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, кеторолак, мелоксикам, напроксен, пироксикам и другие), эстрогены, препараты, которые активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
При одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и препаратов золота (ауротиомалат натрия) отмечались нитратоподобные реакции (тошнота, приливы крови к коже лица, рвота, выраженное снижение артериального давления).
Трандолаприл может усилить антигипертензивное действие некоторых препаратов для ингаляционного наркоза.
Циклоспорин, калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен и другие), калиевые добавки, заменители соли и прочие калийсодержащие средства при совместном применении с трандолаприлом увеличивают риск развития гиперкалиемии.
Миелодепрессанты повышают риск развития летальной нейтропении или/ агранулоцитоза при совместном применении с трандолаприлом.
Прокаинамид и аллопуринол при совместном применении с трандолаприлом повышают риск развития нейтропении.
Антациды могут снизить биодоступность трандолаприла.
Трандолаприл уменьшает вызванную диуретиками гипокалиемию и признаки гиперальдостеронизма, усиливает угнетающее действие алкоголя на центральную нервную систему, повышает токсическое действие (за счет увеличения концентрации) лития.
При совместном использовании трандолаприла с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками увеличивается риск развития ортостатической гипотензии.
При совместном использовании трандолаприла с нестероидными противовоспалительными средствами повышается риск развития нарушения функции почек.
При использовании во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у больных, которые получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, были описаны анафилактоидные реакции. Использования подобных мембран необходимо избегать при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента больным, которые находятся на диализе.

Передозировка

При передозировке трандолаприлом развиваются острая артериальная гипотензия, ступор, шок, брадикардия, почечная недостаточность, водно-электролитные нарушения, ангионевротический отек.
Лечение: полная отмена или уменьшение дозы препарата; промывание желудка и кишечника, перевод пациента в горизонтальное положение, тщательный контроль артериального давления, проведение мероприятий по увеличению объема циркулирующей крови (введение физиологического раствора и других кровезамещающих жидкостей), поддерживающее и симптоматическое лечение: эпинефрин (внутривенно или подкожно), гидрокортизон (внутривенно), антигистаминные препараты. Специфический антидот трандолаприла неизвестен. Нет информации о возможности выведения трандолаприла или трандолаприлата с помощью гемодиализа.

Трандолаприл – это лекарство, относящееся к группе ингибиторов АПФ. Препарат активно применяется для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Отпускается по рецепту.

Независимо от величины дозы Трандолаприл назначают 1 раз в сутки, препарат следует принимать в одно и то же время, подбор индивидуальной дозы лекарства должен осуществлять врач

Препарат выпускается в двух формах:

• таблетки;
• капсулы.

Дозировка средства может быть различной и определяется врачом. Активным компонентом препарата выступает трандолаприл.

Фармакологические свойства

Поскольку Трандолаприл является ингибитором АПФ, то ему свойственно гипотензивное и вазодилатирующее (сосудорасширяющее) действие. Средство обладает следующими свойствами:

1. Способствует расширению артерий и вен (в меньшей степени).
2. Понижает выделение альдостерона.
3. Провоцирует повышение синтеза пропиленгликоля.
4. Деградация брадикинина существенно снижается.
5. Улучшается коронарный и почечный кровоток.
6. Если препарат применяется в течение длительного времени, то он позволяет снизить выраженность симптомов гипертрофии миокарда.
7. В течение двух суток после приема препарата отмечается заметное снижение уровня артериального давления.
8. Диурез увеличивается, агрегация тромбоцитов снижается.
9. У тех пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда, прием Трандолаприла позволяет снизить вероятность развития дисфункции левого желудочка.

Препарат характеризуется быстрой абсорбцией из ЖКТ. Выведение осуществляется кишечником и почками.

Показания к применению

Трандолаприл необходимо принимать в случае, если пациент страдает артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью, принимать медикамент можно без ориентирования на прием пищи

Трандолаприл назначается при следующих состояниях организма:

1. Артериальная гипертензия. Трандолаприл предназначен для лечения данного заболевания и может применяться для устранения его последствий как отдельно, так и в составе комплексной терапии. Конкретная дозировка и курс лечения определяются врачом соответственно состоянию пациента.
2. Если пациент перенес инфаркт миокарда, то Трандолаприл может быть прописан ему в качестве вторичной профилактики сердечной недостаточности.
3. В роли одного из компонентов комбинированной терапии данное средство может использоваться для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Противопоказания

Трандолаприл не следует принимать беременным и кормящим женщинам, а также лицам, у которых ранее была отмечена повышенная чувствительность к компонентам данного средства. С крайней осторожностью принимать препарат следует в следующих случаях:

• если у пациента возник ангионевротический отек, вызванный приемом ингибиторов АПФ;
• наличие аортального стеноза;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сахарный диабет;
• склеродермия, СКВ и прочие аутоиммунные заболевания соединительной ткани системного типа;
• не следует принимать Трандолаприл пожилым лицам и детям;
• после пересадки почки;
• при гиперкалиемии;
• при стенозе артерии почки (в том случае, если она одна);
• в случае натриевой диеты;
• при почечной или печеночной недостаточности.

Важно! Если Трандолаприл назначается в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Побочные эффекты

При приёме препарата возможны кратковременные судороги

Прием Трандолаприла может обернуться возникновением целого ряда нежелательных реакций со стороны организма. Наиболее частыми являются побочные действия со стороны следующих систем:

1. Система кроветворения и гемостаза. У пациентов может наблюдаться резкое понижение артериального давления. Чаще всего подобное наблюдается при лечении диуретиками и нарушениях водно-солевого обмена. Возникают сильные боли в районе грудины, развивается брадикардия или тахикардия, усиливается сердцебиение, уровни гемоглобина и гематокрита понижаются. У некоторых пациентов развивается лейко- или нейтропения, анемия. Также возможно проявление эозинофилии и тромбоцитопении. В редких случаях возникает инфаркт миокарда.
2. Со стороны кожных покровов возможно облысение, различные сыпи, буллезный пемфигус, аллергические реакции, фотосенсибилизация, изменения кожи псориатического характера.
3. Со стороны нервной системы и органов чувств могут наблюдаться депрессии, головные боли, обмороки, головокружения, церебральный инсульт, судороги, проблемы со зрением, нарушения сна или равновесия, потеря вкуса, парестезия.
4. Со стороны ЖКТ может возникнуть рвота, диспепсия, глоссит, некроз печени, холестатическая желтуха или другие нарушения функции печени. На фоне нарушений работы данного органа может возникнуть даже летальный исход. Также возможны запоры, панкреатит, диарея, ощущение сухости во рту, гепатит, кишечная непроходимость.
5. Негативное влияние препарата на мочеполовую систему может обернуться снижением либидо, импотенцией, возникновением отеков, проблемами с работой почек, вплоть до острой печеночной недостаточности.
6. Со стороны опорно-двигательного аппарата возможно появление судорог, артрита, артралгии и миалгии.
7. Респираторная система: бронхоспазм, сухой кашель, синусит, инфекции дыхательных путей, ринит, диспноэ, бронхит.

Важно! Помимо вышеописанных побочных эффектов, у пациентов изредка наблюдается развитие различных инфекций, гиперкалиемии, уратемии и гипонатриемии. Также возможен ангионевротический отек.

Передозировка

При первых признаках передозировки (тошнота, головная боль) следует незамедлительно промыть желудок

Во избежание передозировок очень важно придерживаться всех врачебных рекомендаций относительно приема данного препарата. В противном случае у пациента может развиться артериальная гипотензия в острой форме. Также при передозировке возможно появление ангионевротического отека.

Если подобное произошло, то устранить негативные последствия можно лишь снижением дозы препарата или же полной отменой его приема. Помимо этого, в зависимости от состояния пациента, врач может назначить следующие процедуры:

• промывание желудка;
• внутривенное введение физраствора;
• переливание кровезамещающих жидкостей;
• инъекции антигистаминных средств, введение эпинефрина и гидрокортизона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку Трандолаприл нередко используется в комбинации с другими лекарственными средствами, то следует знать об особенностях его лекарственного взаимодействия. Именно поэтому применять данное лекарство можно лишь при соответствующем назначении врача.

Усилению эффекта Трандолаприла способствуют:

• алкогольные напитки;
• препараты с выраженным гипотензивным действием;
• диуретики;
• бета-адреноблокаторы.

Способностью ослаблять эффект Трандолаприла обладают:

• эстрогены;
• препараты, способствующие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Развитие ряда как положительных, так и неблагоприятных эффектов могут вызвать следующие средства, используемые совместно с Трандолаприлом:

1. Миелодепрессанты способны увеличить вероятность развития агранулоцитоза, нейтропении.
2. Аллопуринол и прокаинамид могут спровоцировать появление у пациента нейтропении.
3. Прием антацидов может увеличить абсорбцию Трандолаприла.
4. Калиевые добавки, диуретики калийсберегающие, а также различные калийсодержащие средства и заменители соли способны значительно повысить вероятность развития гиперкалиемии.

Трандолаприл способен в значительной мере усилить угнетающее воздействие алкогольных средств на ЦНС.

Инструкция по применению Трандолаприла

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется

Препарат принимается внутрь вне зависимости от приема пищи. Капсулы или таблетки рекомендуется запивать большим количеством воды, проглатывая целиком. Вне зависимости от определенной врачом дозировки препарат принимается раз в день в одно и то же время.

Конкретная доза определяется специалистом индивидуально. При этом учитывается состояние здоровья пациента, вид и стадия заболевания. Больным артериальной гипертензией следует принимать Трандолаприл по инструкции:

1. Если пациент не принимает мочегонные средства, а его почки и печень функционируют в нормальном режиме, то начальная доза составляет 0,5-2 мг в день. Следует понимать, что ежедневный прием 0,5 мг Трандолаприла чаще всего является малоэффективным, потому со временем дозу следует увеличивать.
2. Для чернокожих пациентов начальная доза составляет 2 мг.
3. Спустя 7-30 дней терапии доза может быть увеличена. Максимальной является суточная доза, составляющая 8 мг.
4. Если лечение Трандолаприлом не дает желаемого эффекта, то специалист чаще всего назначает комбинированное лечение с использованием диуретиков или блокаторов кальциевых каналов.

При дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, лечение проводится следующим образом:

1. Терапия начинается на третьи сутки после острого инфаркта.
2. Желательно начинать терапию с малых доз, составляющих 0,5-1 мг в сутки, постепенно доводя однократную дозу до 4 мг.
3. Если пациент плохо переносит лечение, то увеличение дозы следует осуществлять лишь при стабилизации его состояния.
4. Если у больного развивается гипотензия при использовании нитратов, диуретиков, вазодилататоров, то дозировку данных средств следует снизить.
5. Если изменение курса сопутствующего лечения является невозможным или терапия не дает ожидаемых результатов, то дозировка Трандолаприла снижается.

Стоимость и аналоги

Препарат Тарка предназначен для перорального применения, следует глотать целиком, не нарушая целостность оболочки и запивая достаточным количеством питьевой воды, взрослым рекомендуется прием 1 капсулы в сутки

Цена Трандолаприла и препаратов на его основе определяется торговым наименованием. Средняя стоимость лекарственных средств данной группы составляет 500-600 рублей за упаковку.

Аналогами Трандолаприла являются следующие препараты:

• Трандолаприл Ратиофарм;
• Гоптен;
• Тарка (комбинированный препарат, в состав которого входит также верапамил).

Заменять Трандолаприл на какое-либо другое лекарственное средство с аналогичным составом можно лишь при наличии соответствующих врачебных рекомендаций.

Ингибиторы АПФ наиболее широко применяются для лечения сердечной недостаточности и артериальной гипертензии.

К числу ингибиторов АПФ относится вещество трандолаприл.

Данный компонент, обладающий гипотензивным и вазодилатирующим действием, включается в состав препаратов для вторичной профилактики СН после инфаркта миокарда, лечения гипертензии и ХСН.

Лекарства на основе трандолаприла назначают взрослым пациентам. Из аптек отпускаются по рецепту.

Фармакологическое действие

Является ингибитором АПФ. Оказывает вазодилатирующее и гипотензивное действие. Способствует подавлению образования ангиотензина II, уменьшению выделения альдостерона.

Расширяет вены в меньшей степени, чем артерии. Снижает пост- и преднагрузку, АД, ОПСС. Рефлекторное повышение частоты сокращений сердца отсутствует. Увеличивает синтез пропиленгликоля, уменьшает деградацию брадикинина.

Связь между активностью ренина плазмы и гипотензивным эффектом отсутствует: при нормальной либо сниженной концентрации гормона АД снижается, что обусловлено действием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При продолжительном применении снижается выраженность гипертрофии миокарда, стенок артерий резистивного типа.

Усиливает почечный, коронарный кровоток. Ведет к улучшению кровоснабжения ишемизированного миокарда. Повышает в реперфузионных ишемических зонах миокарда концентрацию фосфокреатина.

Задерживает выведение калия, увеличивает диурез. Снижает агрегацию тромбоцитов. У людей, перенесших инфаркт миокарда, замедляет развитие дисфункции ЛЖ. У пациентов с ХСН увеличивает длительность жизни.

Заметное снижение АД наблюдается в течение двух суток.

Абсорбция из ЖКТ является быстрой. Биодоступность при употреблении с пищей не изменяется. Выделяется с молоком матери. Выводится почками (33%) и через кишечник (67%).

Показания к применению

Назначают Трандолаприл для лечения ХСН (как компонент комбинированной терапии), артериальной гипертензии , а также для вторичной профилактики СН после перенесенного инфаркта миокарда .

Способ приема

Капсулы Трандолаприла принимают независимо от времени еды, запивая жидкостью. Проглатывают их целиком. Сколько бы мг Трандолаприла не назначил врач, препарат принимается один раз в день в одно и то же время.

Подбирать индивидуальную дозу лекарства должен специалист.

Артериальная гипертензия

Дисфункция ЛЖ после инфаркта миокарда

У лиц с артериальной гипертензией, которые не принимают мочегонные лекарства, при нормальной функции печени и почек в отсутствие ХСН, рекомендуемая начальная доза варьируется от 0,5 до 2 мг в день. Начальная доза для чернокожих пациентов обычно составляет 2 мг. Доза 0,5 мг оказывалась эффективной лишь у некоторых людей. Удвоить дозу можно через одну-четыре недели терапии. Доза может увеличиваться вплоть до максимальной, составляющей 4-8 мг/день. При отсутствии эффекта либо адекватного ответа на препарат в дозе 4-8 мг/день, нужно рассмотреть возможность комбинированного лечения блокаторами кальциевых каналов и/или диуретиками.

Лечение можно начинать с третьих суток после перенесенного острого инфаркта миокарда. Начинают терапию с 0,5-1 мг/сут., после чего однократная дневная доза постепенно доводится до 4 мг. Если терапия переносится плохо (ограничивающим моментом является развитие гипотензии артериальной) можно временно прекратить увеличение дозы. При сопутствующем лечении вазодилататорами, включая диуретики и нитраты, развитие гипотензии является поводом для снижения их дозировки. Что касается дозировки Трандолаприла, то ее уменьшают в случае невозможности изменения сопутствующего лечения либо неэффективности терапии.

Форма выпуска, состав

Выпускается в капсулах или таблетках. Активный компонент – трандолаприл.

Взаимодействие с другими препаратами

Эффект Трандолаприла усиливают алкогольные напитки, диуретические средства, прочие гипотензивные препараты, включая бета-адреноблокаторы.

Ослабляют эффект Трандолаприла НПВС, эстрогены и лекарства, которые активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Миелодепрессанты повышают вероятность развития агранулоцитоза и/или летальной нейтропении; прокаинамид и аллопуринол –нейтропении.

Диуретики калийсберегающие (триамтерен , амилорид , спиронолактон и т.д.), калиевые добавки и прочие калийсодержащие средства, заменители соли и циклоспорин повышают вероятность возникновения гиперкалиемии.

Антациды усиливают абсорбцию.

Трандолаприл потенцирует угнетающее воздействие алкоголя на ЦНС, повышает токсическое действие лития за счет увеличения его концентрации, уменьшает вызванную диуретиками гипокалиемию и симптоматику гиперальдостеронизма.

Побочные действия

Кровь (гемостаз, кроветворение), ССС	боли в грудной клетке, резкое снижение АД (особенно при лечении диуретиками, нарушении водно-солевого обмена), тахи- и брадикардия, сердцебиение, стенокардия, понижение уровня гематокрита и гемоглобина, нейтро- и/или лейкопения, аритмии, инфаркт миокарда, агранулоцитоз, анемия (иногда – гемолитическая), тромбоцитопения, эозинофилия.
Органы чувств, нервная система	боли головные, депрессия, головокружение, обморок, церебральный инсульт, нарушение зрения, парестезия, судороги, нарушение равновесия и/или сна, потеря вкусовых ощущений.
Кожные покровы	изменения кожи псориатические, буллезный пемфигус, облысение, аллергические реакции кожные, фотосенсибилизация, сыпь.
ЖКТ	диспепсия, глоссит, рвота, боли в животе, нарушение печеночной функции (некроз печени фульминантный с летальным исходом, холестатическая желтуха), запоры или диарея, панкреатит, гепатит, сухость во рту, непроходимость кишечная.
Респираторная система	кашель сухой, бронхоспазм, синусит, инфекции нижних и верхних дыхательных путей, диспноэ, ринит, бронхит.
Мочеполовая система	ослабление либидо, нарушение почечной функции (протеинурия, почечная недостаточность острая), импотенция, отеки.
Опорно-двигательный аппарат	артралгия, судороги, миалгия, артрит.
Иные	ангионевротический отек, гипонатриемия, гиперпротеинемия, развитие инфекций, уратемия, гиперкалиемия, повышение концентрации билирубина, креатинина, ферментов печеночных в сыворотке крови.

Передозировка

Проявляется ангионевротическим отеком и острой артериальной гипотензией.

Лечится полной отменой препарата либо уменьшением его дозы, промыванием желудка, переведением пациента в горизонтальное положение, проведением мероприятий по увеличению ОЦК (переливание прочих кровезамещающих жидкостей, введение раствора физиологического.

Симптоматическая терапия подразумевает введение гидрокортизона (в/в), эпинефрина (в/в либо п/к), а также назначение антигистаминных средств.

Противопоказания

Трандолаприл не назначают беременным женщинам, людям с гиперчувствительностью к трандолаприлу либо прочим ингибиторам АПФ, кормящим пациенткам.

Осторожности требует применение лекарства при:

При беременности

Назначение беременным пациенткам недопустимо.

На время терапии грудное вскармливание прекращают.

Условия и срок хранения

Хранится при температуре до 30 градусов в течение трех лет.

Цена

Стоимость лекарства определяется его торговым наименованием. Примерная цена препаратов, содержащих трандолаприл в России , составляет 500 р. за упаковку.

Препараты, содержащие трандолаприл, в Украине продаются по цене от 60 до 850 грн. за одну пачку.

Аналоги

К аналогам Трандолаприла можно отнести Гоптен , Трандолаприл Ратиофарм, а также комбинированный препарат Тарка , содержащий дополнительно верапамил.

Брутто-формула

C 24 H 34 N 2 O 5

Фармакологическая группа вещества Трандолаприл

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

87679-37-6

Характеристика вещества Трандолаприл

Бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, дихлорметане и метаноле.

Фармакология

Фармакологическое действие - гипотензивное, вазодилатирующее, натрийуретическое, кардиопротективное .

Ингибирует АПФ и угнетает образование ангиотензина II, оказывающего сосудосуживающее действие. Уменьшает ОПСС , системное АД и постнагрузку на миокард, способствует уменьшению гипертрофии сосудов (аорта, мезентериальные и бедренные артерии). Ингибируя тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, предупреждает развитие гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка или способствует их регрессу (кардиопротективное действие). Повышает уровень фосфокреатинина в реперфузионных ишемизированных зонах миокарда. Подавляет синтез альдостерона в надпочечниках, стабилизирует брадикинин в тканях и крови (уменьшается его деградация до неактивных пептидов), повышает активность калликреин-кининовой системы, увеличивает высвобождение биологически активных веществ (ПГЕ 2 и ПГI 2 , эндотелиальный релаксирующий фактор, предсердный натрийуретический фактор), оказывающих натрийуретическое и сосудорасширяющее действие и улучшающих почечный кровоток. Уменьшает образование аргинин-вазопрессина и эндотелина−1, обладающих вазоконстрикторными свойствами. Максимальное ингибирование АПФ в плазме регистрируется через 2-4 ч, а через 24 ч активность фермента остается ниже исходной на 80%. Гипотензивное действие развивается примерно через 1 ч после приема, достигает максимума через 8-12 ч, продолжается до 24-36 ч. После прекращения терапии активность АПФ в крови, легких, сердце и почках нормализуется в течение 1 нед , в то время как в стенке артерий она длительное время остается пониженной. Высокая эффективность объясняется образованием диацидного метаболита (трандолаприлат), который в 2200 раз активнее трандолаприла. У больных постинфарктной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 35% или менее) после применения дозы 4 мг/сут в течение 24-50 мес отмечено уменьшение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 22 и 25%, риска развития тяжелой сердечной недостаточности на 29% и внезапной смерти на 24%. Согласно расчетам ожидаемая продолжительность жизни у этой категории больных увеличивается в среднем на 15 мес (27%). Однако достоверное улучшение выживаемости после инфаркта миокарда зарегистрировано только у больных с исходным АД более 125/90 мм рт.ст.

В опытах на мышах и крысах при использовании доз до 25 мг/кг/сут и до 8 мг/кг/сут соответственно признаков канцерогенности не обнаружено. Не обладает мутагенными и генотоксическими свойствами. В дозах до 100 мг/кг/сут (в 1250 раз превышают МРДЧ) не оказывает неблагоприятного действия на фертильную функцию у крыс. При использовании у кроликов доз 0,8 мг/кг/сут, у крыс — 1000 мг/кг/сут и у обезьян — 25 мг/кг/сут (в 10, 1250 и 312 раз превышают МРДЧ соответственно) не было выявлено тератогенного действия. Однако следует учитывать, что назначение других ингибиторов АПФ во время беременности может явиться причиной увеличения фетальной и неонатальной смертности, а введение во II и III триместрах беременности сопровождается уменьшением массы плаценты, задержкой окостенения скелета, развитием маловодия (вследствие понижения функции почек), анурии, почечной недостаточности у плода, вплоть до летального исхода, гипоплазии легочной ткани, контрактур конечностей и краниофасциальных деформаций, незаращением Боталлова протока и токсическим влиянием на организм матери.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ . Абсолютная биодоступность составляет 10% для трандолаприла и около 40-60% для трандолаприлата. C mах трандолаприла достигается через 1 ч, трандолаприлата — через 4-10 ч. Связывается с белками плазмы на 80% (трандолаприл) и 94% (трандолаприлат). Подвергается гидролизу (деэстерификации) в слизистой оболочке ЖКТ и печени с образованием активного трандолаприлата, обладающего выраженной липофильностью, обусловливающей уменьшение активности АПФ не только в крови, но и в легких, почках и особенно в сердце и надпочечниках. Концентрация в плазме быстро понижается, Т 1/2 составляет 0,7-1,3 ч. Выводится трандолаприлат в 2 или 3 фазы: T 1/2альфа составляет 3,3-4,5 ч, T 1/2бета — 16-24 ч. Терминальный T 1/2 трандолаприлата превышает 100 ч (вероятно, отражает элиминацию после диссоциации из комплекса с мембранными АПФ). Выводится из организма с желчью (2/3) и мочой (1/3). На фоне почечной недостаточности необходима коррекция режима дозирования: при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин и на фоне проводимого гемодиализа начальную и поддерживающую дозу уменьшают в 2 раза. При тяжелом поражении печени концентрации трандолаприла в плазме примерно в 10 раз превышают таковые у здоровых людей. Фармакокинетические параметры не зависят от возраста пациента.

Применение вещества Трандолаприл

Артериальная гипертензия (моно- и комбинированная терапия), сердечная недостаточность (вспомогательное лечение).

Противопоказания

Гиперчувствительность, наличие в анамнезе ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ , беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при наличии аутоиммунного заболевания (системная красная волчанка, склеродермия и др. системные коллагенозы); нарушении мозгового или коронарного кровообращения; тяжелой сердечной недостаточности; аортальном и митральном стенозе; гипертрофической кардиомиопатии; сахарном диабете; обезвоживании организма; гипонатриемии; проведении диализных процедур; двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; наличии пересаженной почки; нарушении функции печени и почек; детском возрасте (безопасность и эффективность не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Трандолаприл

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): резкое понижение АД (особенно у пациентов с нарушением водно-солевого обмена, при лечении диуретиками), боль в грудной клетке, сердцебиение, бради- или тахикардия, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, понижение уровня гемоглобина, гематокрита, лейко- и/или нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия (в отдельных случаях — гемолитическая), эозинофилия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, обморок, депрессия, нарушение сна и/или равновесия, церебральный инсульт, парестезия, потеря вкусовых ощущений, нарушение зрения, судороги.

Со стороны органов ЖКТ : глоссит, сухость во рту, диспепсия, рвота, диарея или запор, боль в животе, нарушение функции печени (холестатическая желтуха, фульминантный некроз печени со смертельным исходом), гепатит, панкреатит, кишечная непроходимость.

Со стороны кожных покровов: кожные аллергические реакции, псориатические изменения кожи, сыпь, буллезный пемфигус, фотосенсибилизация, алопеция.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (острая почечная недостаточность, протеинурия), отеки, ослабление либидо, импотенция.

Со стороны респираторной системы: сухой кашель, диспноэ, бронхоспазм, бронхит, синусит, ринит, инфекции верхних и нижних дыхательных путей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, артрит, судороги.

Прочие: развитие инфекций, ангионевротический отек, гиперкалиемия, гипонатриемия, уратемия, гиперпротеинемия, повышение концентрации креатинина, билирубина и печеночных ферментов в сыворотке крови.

Взаимодействие

Эффект усиливают (аддитивное действие) др. гипотензивные средства, включая бета-адреноблокаторы, в т.ч. при значительном системном всасывании из офтальмологических лекарственных форм, диуретические средства, алкоголь; ослабляют — эстрогены, НПВС , симпатомиметики, средства, активирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен и др.), циклоспорин, калиевые добавки, заменители соли и др. калийсодержащие средства — увеличивают риск гиперкалиемии. Миелодепрессанты повышают вероятность возникновения летальной нейтропении и/или агранулоцитоза; аллопуринол и прокаинамид — нейтропении. Антациды усиливают абсорбцию. Потенцирует угнетающее действие алкоголя на ЦНС , уменьшает признаки гиперальдостеронизма и гипокалиемию, вызванную диуретиками, повышает токсическое действие (увеличивает концентрацию) лития.

Передозировка

Симптомы: острая артериальная гипотензия, ангионевротический отек.

Лечение: уменьшение дозы или полная отмена препарата; промывание желудка, перевод больного в горизонтальное положение, проведение мероприятий по увеличению ОЦК (введение физиологического раствора, переливание др. кровезамещающих жидкостей), симптоматическая терапия: эпинефрин (п/к или в/в), антигистаминные средства, гидрокортизон (в/в ) .

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Трандолаприл

Лечение проводится под регулярным врачебным контролем. Для уменьшения риска симптоматической гипотензии за 1 нед до начала лечения следует отменить проводимую гипотензивную терапию, в т.ч. назначение диуретиков (или значительно уменьшить дозу последних) и скорректировать водно- электролитный баланс. Во время терапии необходимо контролировать АД , состав периферической крови (перед ее началом, первые 3-6 мес терапии и в дальнейшем с периодическими интервалами до 1 года, особенно у больных с повышенным риском нейтропении), уровень белка, калия в плазме, азота мочевины, креатинина, функции почек, массы тела, соблюдение диеты. При развитии холестатической желтухи и прогрессировании фульминантного некроза печени лечение следует прекратить. Необходима осторожность при проведении оперативных вмешательств (включая стоматологические), особенно при использовании общих анестетиков, оказывающих гипотензивное действие. Следует избегать проведения гемодиализа через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитрилметааллилсульфата (например АN69), гемофильтрации или ЛНП-афереза (возможно развитие анафилаксии или анафилактоидных реакций). Гипосенсибилизирующая терапия может повышать риск анафилактических реакций. На время лечения рекомендуется исключить употребление алкогольных напитков. С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Фармакологическое действие

Тарка - комбинированный препарат, в состав которого входят верапамил пролонгированного действия и трандолаприл.

Трандолаприл представляет собой этиловый эфир (пролекарство) несульфгидрильного ингибитора АПФ трандолаприлата.

Верапамила гидрохлорид - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК).

Трандолаприл

Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы крови. Ренин - это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение АД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.

Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее, может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим свойством, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счет активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.

У больных с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении "лежа" и "стоя" без компенсаторного увеличения ЧСС. ОПСС снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождалось быстрым увеличением АД.

Антигипертензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 ч после приема внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется. Трандолаприл не ухудшает циркадный профиль АД.

Верапамил

Верапамил ингибирует ток ионов кальция через "медленные" кальциевые канала мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение АД, как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, поскольку не блокирует β-адренорецепторы. бронхиальная астма и и бронхоспастические состояния не являются противопоказанием к назначению вераламила.

Тарка

В исследованиях на здоровых добровольцах не было выявлено признаков взаимодействия между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетических параметров или РААС. Следовательно, синергизм двух лекарственных средств отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тарка снижал АД в большей степени, чем оба препарата в отдельности.

Фармакокинетика

Трандолаприл

Всасывание

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается. Абсолютная биодоступность около 10%. ТС max в плазме крови около 1 ч.

Распределение

Связь трандолаприла с белками плазмы крови составляет около 80% и не зависит от концентрации. V d трандолаприла около 18 л. T 1/2 <1 ч. При многократном применении C ss достигается примерно через 4 дня, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Метаболизм

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. ТC max трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 ч. C max и AUC не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приеме трандолаприла около 13%. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65% (при концентрации 1000 нг/мл) до 94% (при концентрации 0.1 нг/мл). В равновесном состоянии концентрация эффективного T 1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 ч и 23 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ.

Выведение

Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. 9-14% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% препарата выводилось почками и 66% через кишечник. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (менее 0.5 %).

Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0.15 до 4 л/ч в зависимости от дозы.

Дети. Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.

Пожилые пациенты. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией (старше 65 лет). Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.

Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов на гемодиализе и с КК <30 мл/мин плазменная концентрация трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85%. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.

Печеночная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата повышается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.

Верапамил

Всасывание

Около 90% принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата. ТC max составляет 4-15 ч. Максимальная плазменная концентрация норверапамила достигается примерно через 5-15 ч после приема препарата.

Распределение

C ss при многократном применении 1 раз/сут достигается через 3-4 дня. Связь с белками плазмы крови составляет около 90%.

Метаболизм

Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого препарата. C ss норверапамила и верапамила сходные.

Выведение

T 1/2 при повторном применении равен в среднем 8 ч. 3-4% дозы выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками (70%) и через кишечник (16%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика верапамила не изменяется при нарушениях функции почек. Нарушение функции почек не влияет на выведение верапамила.

Биодоступность и T 1/2 верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Тарка

Сведений о фармакокинетическом взаимодействии между верапамилом и трандолаприлом/трандолаприлатом не имеется, поэтому фармакокинетика обоих препаратов при комбинированном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.

Показания

— эссенциальная артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Режим дозирования

Взрослым назначают по 1 капс. 1 раз/сут. Препарат следует принимать внутрь, предпочтительно утром после еды. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой.

Побочное действие

Ниже приведены побочные эффекты, которые имели возможную или вероятную связь с приемом препарата Тарка во время клинических исследований.

часто (от ≥1/100 до <1/10): головная боль, головокружение.

часто (от ≥1/100 до <1/10): AV-блокада I степени.

(от ≥1/100 до <1/10): кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ: (от ≥1/100 до <1/10): запор.

Общие расстройства: часто (от ≥1/100 до <1/10): астения.

Кроме реакций, выявленных во время клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты:

Инфекционные заболевания: бронхит.

лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Нарушения психики: тревога, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: нарушение равновесия, парестезии, сонливость, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, "пелена" перед глазами.

Лабиринтные нарушения: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: полная AV-блокада, стенокардия покоя, брадикардия, ощущение
сердцебиения, тахикардия.

артериальная гипотензия, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, заложенность носа.

Нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

поллакиурия, полиурия.

Нарушений со стороны половых органов: эректильная дисфункция.

Общие расстройства: боль в груди, отеки, слабость.

повышение активности ЛДГ, активности щелочной фосфатазы, концентрации креатинина, концентрации мочевины, активности АЛТ, АСТ крови.

верапамила:

гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия.

Нарушения со стороны сердца: AV-блокада I, II , III степени, остановка синусового узла («синус-арест»), сердечная недостаточность.

гиперплазия десен, боль в животе, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Нарушения со стороны молочной железы: гинекомастия, галакторея.

Есть несколько отдельных, сообщений, о случаях развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением
верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через ГЭБ в связи, с подавлением активности иэофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила. Совместное применение колхицина и верапамила не рекомендовано.

Дополнительные значимые побочные эффекты, которые наблюдались при применении трандолаприла:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны ЖКТ: рвота, боль в животе, панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.

Общие расстройства: лихорадка.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были зарегистрированы при применении других ингибиторов АПФ:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, остановка сердца.

Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в мозг.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: интестинальный ангионевротический отек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: снижение гемоглобина и гематокрита.

Противопоказания к применению

— ангионевротический отек в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ;

— наследственный и идиопатический отек Квинке;

— кардиогенный шок;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA;

— AV-блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма);

— синоатриальная блокада;

— острый инфаркт миокарда;

— СССУ (за исключением больных с искусственным водителем ритма);

— острая сердечная недостаточность;

— фибрилляция/трепетание предсердий у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта;

— выраженная брадикардия;

— тяжелая артериальная гипотензия;

— тяжелое нарушение функции почек (КК<30 мл/мин);

— беременность;

— период кормления грудью;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— одновременный прием с колхицином и дантроленом;

— аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка;

— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— одновременное применение с бета-адреноблокаторами (в/в) (за
исключением больных, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии);

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к любому другому ингибитору АПФ.

С осторожностью: гиперкалиемия; нарушашя функции печени
и/или функции почек (КК более 30 мл/мин); при системных
заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия) особенно на фоне лечения
кортикостероидами и антиметаболитами; риск развития агранулоцитоза и нейтропении; угнетение костномозгового кроветворения, AV-блокада I степени; брадикардия; артериальная гипотензия; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки (например, после трансплантации), состояние после трансплантации почки, заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, тяжелая мышечная дистрофия Дюшена); у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли; перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), одновременное
проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых) - риск развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях - жизнеугрожающих); хирургическое вмешательство (общая анестезия) - риск развития чрезмерного
снижения АД, гемодиализ с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран - риск развития анафилактоидных
реакций.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Безопасность применения препарата Тарка у беременных не установлена. Применение при беременности противопоказано.
Имеются отдельные наблюдения о развитии гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии костей черепа после применения ингибиторов АПФ во время
беременности.

Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя. У пациенток, планирующих беременность, следует назначить гипотензивные препараты, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приема ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и назначить более подходящее лечение.

Известно, что при применении ингибиторов АПФ во втором и третьем триместре беременности возможно фетотоксическое
действие препаратов (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения трандолаприла, начиная со второго триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка функции почек плода и состояния черепа. Новорожденные, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Тарка в период грудного вскармливания противопоказано. Верапамил выделяется в грудное молоко.

Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют. Следует отдавать предпочтение препаратам с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Передозировка

В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.

симптомы , вызванные верапамилом : выраженное снижение АД, AV-блокада, брадикардия, асистолия. Зарегистрированы случаи смерти от передозировки.

При передозировке препарата Тарка возможны следующие симптомы , вызванные трандолаприлом : выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность.

Лечение: симптоматическое. Лечение передозировки верапамила включает парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание препарата пролонгированного действия, следует контролировать состояние пациента в течение 48 ч; в этот период может потребоваться госпитализация. Верапамил не удаляется при гемодиализе.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействия, обусловленные верапамилом

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18.

Верапамил является ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, при этом наблюдалось повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.

В таблице обобщены данные по лекарственному взаимодействию, обусловленные содержанием верапамила.

В таблице обобщены данные по лекарственному взаимодействию, обусловленному верапамилом.

Препарат	Возможное действие на верапамил или верапамила на другой препарат при одновременном применении
Альфа-адреноблокаторы
Празозин	Увеличение C max празозина (примерно 40%), не влияет на T 1/2 празозина.
Теразозин	Увеличение AUC теразозина (примерно 24%) и C max (примерно 25%).
Антиаритмические средства
Флекаинид	Минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (<10%); не влияет на плазменный клиренс верапамила.
Хинидин	Снижение перорального клиренса хинидина (примерно 35%).
Бронходилатирующие средства
Теофиллин	Уменьшение перорального и системного клиренса (примерно 20%). У курящих - снижение примерно на 11%.
Противосудорожные средства
Карбамазепин	Увеличение AUC карбамазепина (примерно 46%) у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией.
Антидепрессанты
Имипрамин	Увеличение AUC имипрамина (примерно 15%), не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.
Гипогликемические средства для приема внутрь
Глибурид	Увеличивается C max глибурида (примерно 28%), AUC (примерно 26%).
Противомикробные средства
Кларитромицин
Эритромицин	Возможно повышение уровня верапамила.
Рифампицин	Уменьшается AUC (примерно 97%), C max (примерно 94%), биодоступность (примерно 92%) верапамила.
Телитромицин	Возможно повышение уровня верапамила.
Противоопухолевые средства
Доксорубицин	Увеличивается AUC (89%) и C max (61%) доксорубицина при приеме верапамила внутрь у пациентов с мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила в/в у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на плазменный клиренс доксирубицина.
Барбитураты
Фенобарбитал	Увеличивается пероральный клиренс верапамила примерно в 5 раз.
Бензодиазепины и другие транквилизаторы
Буспирон	Увеличивается AUC и C max буспирона в 3.4 раза.
Мидазолам	Увеличивается AUC (примерно в 3 раза) и C max (примерно в 2 раза) мидазолама.
Бета-адреноблокаторы
Метопролол	Увеличивается AUC (примерно 32.5%) и C max (примерно 41%) метопролола у больных со стенокардией.
Пропранолол	Увеличивается AUC (примерно 65%) и C max (примерно 94%) пропранолола у больных со стенокардией.
Сердечные гликозиды
Дигитоксин	Уменьшается общий клиренс (примерно 27%) и внепочечный клиренс (примерно 29%) дигитоксина.
Дигоксин	У здоровых добровольцев увеличиваются C max (примерно на 45-53%), C ss (примерно на 42%) и AUC (примерно на 52%) дигоксина. Снижение дозы дигоксина.
Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов
Циметидин	Увеличивается AUC R- и S-верапамила (примерно 25% и 40% соответственно) с уменьшением клиренса R- и S-верапамила.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин	Увеличивается AUC, C ss , C max (примерно на 45%) циклоспорина.
Сиролимус	Возможно повышение уровня сиролимуса.
Такролимус	Возможно повышение уровня такролимуса.
Эверолимус	Возможно повышение уровня эверолимуса.
Гиполипидемические средства-ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин	Возможно повышение уровня аторвастатина, повышение уровня верапамила примерно на 42.8% в плазме крови.
Ловастатин	Возможно повышение уровня ловастатина.
Симвастатин	Увеличивается AUC (примерно в 2.6 раз) и C max (примерно в 4.6 раз) симвастатина.
Антагонисты рецепторов серотонина
Алмотриптан	Увеличивается AUC (примерно 20%) и C max (примерно 24%) алмотриптана.
Урикозурические средства
Сульфинпиразон	Увеличение перорального клиренса верапамила (примерно в 3 раза), снижение его биодоступности (примерно 60%).
Другие
Грейпфрутовый сок	Увеличение AUC R- и S-верапамила (примерно 49% и 37% соответственно) и C max R- и S-верапамила (примерно 75% и 51% соответственно). T 1/2 и почечный клиренс не изменялись.
Зверобой продырявленный	Уменьшается AUC R- и S-верапамила (примерно 78% и 80% соответственно) с понижением C max.

Другие возможные виды взаимодействия верапамила

антиаритмических средств и бета-адреноблокаторов возможно усиление неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).

При одновременном применении хинидина с препаратом Тарка усиливается гипотензивное действие. У пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией может развиться отек легких.

При одновременном применении антигипертензивных средств, диуретиков и вазодилататоров с препаратом Тарка усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с препаратом Тарка празозина, теразозина усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с препаратом Тарка некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир ), могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении дозы верапамила должны быть снижены.

При одновременном применении карбамазепина с препаратом Тарка повышается уровень карбамазепина в плазме крови, что может сопровождаться свойственным карбамазепину побочным действием - диплопией, головной болью, атаксией или головокружением.

При одновременном применении лития с препаратом Тарка повышается нейротоксичность лития.

При одновременном применении рифампицина

Колхицин является субстратом для изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Известно, что верапамил подавляет активность изофермента CYP3A и Р- гликопротеина. Поэтому при одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повыситься. Совместное применение препаратов противопоказано.

У пациентов с ИБС при назначении верапамила после приема дантролена были отмечены случаи гиперкалиемии и подавления функции миокарда. Совместное применением препаратов противопоказано.

При одновременном применении сульфинпиразона с препаратом Тарка возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.

При одновременном применении с препаратом Тарка эффект миорелаксантов может усилиться.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства с верапамилом может повыситься склонность к кровотечениям.

При одновременном применении с верапамилом уровень этанола в плазме крови повышается.

Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточного уровня симвастатина/аторвастатина/ловастатина .

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином/аторвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то следует пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом

Диуретики или другие гипотензивные лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие трандолаприла.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у больных почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Одновременное применение трандолаприла (как и любых ингибиторов АПФ) с гипогликемическими средствами (инсулином или пероральными гипогликемическими средствами) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Трандолаприл может ухудшить выведения лития . Необходим контроль уровня лития в сыворотке крови.

Другие взаимодействия

При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у больных, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшить гипотензивное действие трандолаприла, поэтому при присоединении НПВП к терапии трандолаприлом или их отмене необходим конгроль АД.

Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Аллопурипол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Аитациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.

Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

При температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушением функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение препарата при тяжелом нарушении функции почек (КК<30 мл/мин.).

С осторожностью следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почек.

Особые указания

Нарушение функции печени

Поскольку трандолаприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, пациентам с нарушением функции печени препарат следует назначать с осторожностью и при тщательном наблюдении врача.

Артериальная гипотензия

У больных с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла или повышения дозы препарата отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии более высокий при нарушении водно-электролитного баланса в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить ОЦК и/или содержание натрия.

Агранулоцитоз/угнетение костномозгового кроветворения

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и угнетение функции костного мозга. Эти явления чаще
встречаются у больных с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У
таких пациентов (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать
число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении кортикостероидами и антиметаболитами.

Ангионевротический отек

Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, языка, глотки и/или гортани. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отека кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (сопровождающихся тошнотой или рвотой, или без этих симптомов) на фоне приема трандолаприла.

Сердечная недостаточность

В состав препарата Тарка входит верапамил, поэтому применения комбинированного пpeпapaтa следует избегать у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например, с фракцией выброса желудочка менее 30%, повышением давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт.ст. или выраженными симптомами хронической сердечной недостаточности) и у больных с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокаторы.

Особые группы пациентов

Препарат Тарка не изучался у детей до 18 лет, поэтому применение его в этой возрастной группе не рекомендуется.

Общие меры предосторожности

У некоторых больных, получающих диуретики (особенно в первые дни лечения), после назначения трандолаприла или увеличения его дозы, наблюдается резкое снижение АД.

Нарушение функции почек

При обследовании больных артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек. У пациентов с КК менее 30 мл/мин требуется назначение меньших доз трандолаприла.

У больных с нарушением функция почек, хронической сердечной недостаточностью, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (например, после ее трансплантации) повышен риск ухудшения почечной функции. У некоторых больных артериальной гипертензией, без нарушения функции почех, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

Гиперкалиемия

У больных артериальной гипертензией, особенно с нарушением функции почек, препарат Тарка может вызывать гиперкалиемию.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При оперативных вмешательствах или проведении общей анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.

ЛПНП-аферез

При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения. Препарат Тарка может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим эффекты алкоголя могут быть усилены.